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DOI: 10.1055/s-0032-1331918
beta-Arrestin-2 ist an der hepatischen Fibrogenese beteiligt
Hintergrund:
Der G-Protein-gekoppelte AT1-Rezeptor (AT1R) trägt zur hepatischen Fibrose bei. Nach der Stimulation des AT1R kommt es zur Rekrutierung von beta-Arrestin-2 (bArr2) an der intrazellulären Seite des Rezeptors. Einerseits verdrängt bArr2 das G-Protein und blockiert so den Jak2/Rho-Kinase Signalweg des AT1R, andererseits aktiviert es über die Ras/Raf1-Kinase ERK1/2 und kann so Fibrose induzieren. In dieser Arbeit untersuchten wir die Rolle dieses bArr2-Signalweges in der hepatischen Fibrose.
Methoden:
Fibrotische Leberproben von Patienten wurden mit gesunden Proben verglichen. In bArr2-/-, AT1R-/- und Wildtyp(WT)-Mäusen wurde durch CCl4-Intoxikation (vier Wochen) oder Gallengangsligatur (BDL, zwei Wochen) Fibrose induziert. bArr2-/-Mäusen wurde AngiotensinII (AngII) verabreicht, eine zweite Gruppe bekam für sieben Tage zusätzlich den Jak2-Inhibitor AG490 injiziert. Die Fibrose wurde über den Hydroxyprolingehalt (HP) und Sirius-Rot-/aSMA-Färbung erfasst. Die Transkription von Jak2, Rho-Kinase und bArr2 wurde über Taqman-PCR gemessen. Die hepatische Proteinexpression der AT1R-Effektoren (Jak2, Rho-kinase, bArr2, Ras, Raf1, ERK) sowie deren Aktivierung (p-Jak2, p-Moesin, p-ERK1/2) wurde im Western Blot bestimmt.
Ergebnisse:
Die hepatische Expression des Jak2/Rho-Kinase- und auch des bArr2/ERK-Signalwegs ist in der humanen Zirrhose hochreguliert. Auch bei der experimentellen Fibrose im Mausmodell sind bArr2-Expression und ERK-Phosphorylierung erhöht. Interessanterweise sieht man bei bArr2-/-Mäusen nach Fibroseinduktion zwar eine erhöhte Jak2-Phosphorylierung, jedoch keine ERK-Aktivierung. Auch in den AT1R-/-Mäusen war keine erhöhte ERK-Phosphorylierung nach CCl4-Intoxikation nachweisbar. Beide Knockout-Modelle entwickelten signifikant weniger Leberfibrose als der WT. Nach AngII-Gabe wurde bei bArr2-/-Mäusen eine deutliche HSC-Aktivierung anhand (aSMA-Färbung) und eine erhöhte Fibrose (HP) beobachtet. Die Jak2-Inhibitor-Gabe reduzierte die Fibrose. Auch der Jak/Rho-kinase-Signalweg war bei AngII-Behandlung hochexprimiert, nach AG490 jedoch wieder herunterreguliert.
Diskussion:
bArr2 ist bei der humane Zirrhose und experimentellen Fibrose überexprimiert. Obwohl bekannt ist, dass die bArr2-Rekrutierung an den AT1R zu dessen Desensibilisierung führt, könnte bArr2 dennoch über den Ras/Raf1/ERK-Signalweg die Fibrogenese induzieren.