Is There a Need for New Imaging Methods for Lymph Node Evaluation?

Transcutanous ultrasound (TUS) covers a number of established techniques for evaluation and diagnostic work-up of peripherally located suspected lymphadenopathy [1] [2] [3] [4]. Likewise, in breast [5] [6], mediastinal [7] [8] [9] and abdominal ultrasound [10] [11] [12] [13] [14] and staging procedures [15] [16]. Endoscopic ultrasound (EUS) techniques for lymph node evaluation have also been described extensively [16] [17] [18].

Currently ultrasound examinations are mainly conventional B-mode (TUS, EUS) techniques [19]. Applied criteria are common for all imaging methods including CT and MRI and depend on the assessment the size, shape and border of lymph nodes as well as visualization of central necrosis. Evidence for functional assessment of lymphadenopathy by positron emission tomography (PET) so far is useful in some diseases.

It has to be taken into account that exclusion of malignant nodal infiltration is almost impossible since at least one third is found in lymph nodes with a size of less than 5(–10) mm [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] which are below the reliability for detection. In addition, suspicious lymphadenopathy may be caused by inflammatory diseases, including sarcoidosis, tuberculosis and many other diseases which reduce sensitivity.

The value of modern ultrasound techniques for lymph node evaluation on evidence based principles has not been discussed widely so far. Recent advances include panoramic imaging [32] [33], 3-dimensional (3 D) ultrasound [34] [35] [36], contrast enhanced ultrasound (CEUS) [37] [38] [39] [40], 3D-CEUS [41], contrast-enhanced endoscopic ultrasound (CE-EUS) [42] [43], Real-Time Elastography (RTE) [44] [45] [46] and other strain imaging techniques have improved the accuracy of ultrasound for the differential diagnosis of lymphadenopathy in daily routine.

CEUS and CE-EUS with contrast specific imaging mode as well as elastography are new technique that have proven helpful to identify malignant areas within lymph nodes and are therefore are useful for the guidance of fine needle aspiration (FNA) [47]. In addition, CEUS also becomes a promising tool for the assessment of treatment response for malignant lymph nodes and lymphomas as they could better show the change of vascularity [48].

Normal lymph nodes have a single vascular pedicle at the hilum containing arteries and veins, regularly branching towards the periphery and ending in the sinuous capillaries of the nodal cortex, this typical vessel architecture does not significantly change in most inflammatory processes [49]. Malignant lymphadenopathies in the early stage still display the original architecture, but vascularity may be increased due to local immune reaction. When the malignant process progresses, the original architecture becomes deformed due to bulky neoplastic colonization, necrosis or desmoplastic reaction, and original nodal vascular structure including hilar blood vessel would be distorted and destroyed. In addition, neoplastic infiltration of the cortex associated with production of angiogenetic factor by tumor cells and recruitment of capsular vessels leads to peripheral hypervascularity with tortuous and aberrant feeding vessels at the periphery and sinusoid neovascularity within the tumoral nests [3] [49] [50]. CEUS with contrast special imaging mode, using second generation contrast agents such as SonoVue^®, permits the use of the low MI required for the detailed visualization of the vascularity of LNs. It allows realtime analysis of all vascular phases and the visualization of intranodal focal “avascular” areas that represent necroses or deposits of neoplastic cells. CEUS and quantification (time intensity curve) softwares will be helpful for the differential diagnosis of benign and malignant LNs. Compared with benign nodes, malignant nodes often have higher maximum intensity and duration of enhancement. CEUS has even been tested for visualization of the lymphatic vessels and sentinel nodes [51] [52].

CE-EUS can be performed on both Doppler mode with high MI and contrast specific mode with low MI [53] [54]. CE-EUS might improve the detection of small intranodal vessels and thus it might be useful in characterization of LNs [43] [55].

Real-time elastography allows assessment and visualization of relative elasticity differences. It is a method for in-vivo characterisation of tissue hardness, e. g. of lymph nodes [47] [56] [57] [58]. Transcutaneous probes and longitudinal and radial echoendoscopes can be used for elastography [44] [59] [60] [61] [62] [63]. The area to be evaluated is defined by a ROI in a similar way to Colour Doppler Imaging [62] [64]. The necessary pressure can be applied by manipulating the probe, though very little additional pressure is required, as the forces from the pulsation of adjacent vessels are often sufficient [47] [56]. The ROI must be sufficiently large to contain the lesion and enough surrounding “normal” tissue for comparison; optimally containing equal amounts of each. New technical developments allow for averaging over several frames to calculate the mean histogram value which corresponds to overall elasticity within a selected area [65]. Comparing two different areas within the ROI allows calculation of the strain ratio. Interobserver agreement proved to be good for general RTE impression and for strain ratio, but not for a defined scoring system [63].

Currently the European Federation for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) is preparing a set of recomendations for the use of elastography, inspired by those on CEUS previously published [15] [66]. EFSUMB has recently published recommendations on the use of dynamic contrast enhanced ultrasound (D-CEUS) [67].

In conclusion, there is a need for new imaging techniques for better characterisation of lymph nodes in daily routine. Contrast enhanced ultrasound techniques and elastographic (strain) imaging are the tools to improve the diagnostic work up of lymphadenopathy. We challenge the interested reader to initiate prospective, interdisciplinary and multicentric studies to prose the use of the described new technologies for better diagnosis of benign and malignant lymph node diseases.

Der transkutane Ultraschall (TUS) umfasst eine Anzahl von bewährten Methoden zur Beurteilung und Diagnosestellung verdächtiger peripherer Lymphadenopathien [1] [2] [3] [4]. Ähnlich ist es beim Brust [5] [6], mediastinalem [7] [8] [9] und abdominalem Ultraschall [10] [11] [12] [13] [14] und beim Staging [15] [16]. Endoskopische Ultraschallmethoden (EUS) für die Beurteilung von Lymphknoten sind auch umfassend beschrieben worden [16] [17] [18].

Gegenwärtig sind die meisten Ultraschalluntersuchungen die üblichen B-Modus-Verfahren (TUS, EUS) [19]. Für alle Darstellungsmethoden, einschließlich CT und MRT, sind die angewandten Kriterien ähnlich und hängen von der Beurteilung der Größe, Gestalt und Lymphknotenbegrenzung sowie der Darstellung umschriebener Veränderungen (Nekrosen) ab. Hinweise für die funktionelle Beurteilung von Lymphadenopathien mit Positron-Emissionstomografie (PET) deuten auf eine nützliche Anwendung bei einigen Erkrankungen hin.

Es sollte bemerkt werden, dass der Ausschluss von malignen Knoteninfiltrationen fast unmöglich ist, da zumindest ein Drittel aller malignen Lymphknoten kleiner als 5(–10) mm sind [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31], was unterhalb der zuverlässigen Detektionsschwelle liegt. Zusätzlich kann eine verdächtige Lymphadenopathie durch Entzündungen verursacht werden, einschließlich Sarkoidose, Tuberkulose und viele andere Erkrankungen, was die Genauigkeit der bildgebenden Diagnostik vermindert.

Der Nutzen moderner Ultraschallmethoden für die Lymphknotenbeurteilung ist bisher nicht weitergehend diskutiert worden. Neue Techniken umfassen Panoramadarstellung [32] [33], 3-dimensionalen (3-D-) Ultraschall [34] [35] [36], kontrastverstärkten Ultraschall (CEUS) [37] [38] [39] [40], 3-D-CEUS [41], kontrastverstärkten endoskopischen Ultraschall (CE-EUS) [42] [43], Real-Time-Elastografie (RTE) [44] [45] [46] und andere Darstellungstechniken, die die Genauigkeit des Ultraschalls bei der Differenzialdiagnose von Lymphadenopathien in der täglichen Routine verbessert haben.

CEUS und CE-EUS mit kontrastspezifischer Technik sowie Elastografie sind neue Methoden, die sich als hilfreich in der Erkennung von malignen Geweben in Lymphknoten erwiesen haben und deshalb wertvoll in der Orientierung bei der Feinnadelaspiration (FNA) sind [47]. Zusätzlich ist CEUS eine vielversprechende Methode für die Beurteilung von malignen Lymphknoten und Lymphomen, da es die Veränderung der Vaskularität besser darstellt [48].

Normale Lymphknoten weisen am Hilus einen einzelnen Gefäßstiel auf, der Arterien und Venen enthält, die sich regelmäßig in Richtung Peripherie ausbreiten und in den gewundenen Kapillaren des Lymphknotenkortex enden. Diese typische Gefäßstruktur verändert sich bei den meisten entzündlichen Prozessen nicht maßgeblich [49]. Maligne Lymphadenopathien zeigen in den frühen Stadien noch die ursprüngliche Struktur, die Durchblutung kann jedoch durch eine lokale Immunreaktion erhöht sein. Wenn der maligne Prozess fortschreitet, wird die ursprüngliche Gefäßarchitektur durch die neoplastische Infiltration, Nekrose oder eine desmoplastische Reaktion verändert, und die ursprüngliche Gefäßstruktur des Knotens, einschließlich der Hilusblutgefäße, wird verändert und zerstört. Zusätzlich führt die neoplastische Infiltration des Kortex, verbunden mit der Produktion angiogenetischer Faktors durch die Tumorzellen, und die Neubildung von Kapselgefäßen zu einer peripheren Hypervaskularität mit gewundenen und pathologischen Blutgefäßen in der Peripherie und Gefäßneubildung innerhalb des Tumors [3] [49] [50]. CEUS mit seiner speziellen Kontrastdarstellung , durch die Kontrastmittel der zweiten Generation, wie z.B. SonoVue^®, lässt die Anwendung des niedrigen MI, der für die detaillierte Darstellung der Vaskularität von Lymphknoten benötigt wird, zu. Eine Realtime-Analyse aller vaskulären Stadien und die Darstellung von herdförmigen „avaskulären“ intranodalen Bereichen, die Nekrosen oder Anhäufungen von neoplastischen Zellen zeigen, wird ermöglicht. Bei der Differenzialdiagnose von benignen und malignen Lympknoten können CEUS und Quantifizierung-Softwares (Zeit-Intensitäts-Kurve) hilfreich sein. Im Vergleich zu benignen haben maligne Knoten häufig eine höhere maximale Schallverstärkung in Intensität und Dauer. Für die Darstellung von Lymphgefäßen und Sentinel-Lymphknoten wurde CEUS ebenfalls getestet [51] [52].

CEUS kann sowohl im Doppler mit hohem MI als auch mit kontrastspezifischen Verfahren mit niedrigem MI, durchgeführt werden [53] [54]. Die Erkennung von kleinen intranodalen Gefäßen kann mittels CE-EUS verbessert werden, was für die Charakterisierung von Lymphknoten wertvoll ist [43] [55].

Realtime-Elastografie ermöglicht die Beurteilung und Sichtbarmachung von relativen Elastizitätsunterschieden. Es ist ein Verfahren für die in-vivo Charakterisierung von Gewebefestigkeit, z.B. von Lymphknoten [47] [56] [57] [58]. Transkutane Sonden, sowie längliche und runde Echoendoskope können in der Elastografie angewandt werden [44] [59] [60] [61] [62] [63]. Der zu beurteilende Bereich wird dabei, wie beim Farbdoppler, durch die ROI (region of interest) bestimmt [62] [64]. Der notwendige Druck kann durch Bewegung der Sonde erreicht werden, jedoch ist sehr wenig zusätzlicher Druck erforderlich, da die Kraft der Pulsation der angrenzenden Gefäße meist ausreicht [47] [56]. Die ROI muss ausreichend groß sein um die Läsion und umgebendes „normales“ Gewebe zu erfassen; bestenfalls zu gleichen Teilen. Neue technische Entwicklungen erlauben eine Durchschnittsberechnung von mehreren Bildern, um den Histogramm-Mittelwert zu berechnen, der der Gesamtelastizität eines bestimmten Gebietes entspricht [65]. Der Vergleich von zwei unterschiedlichen Gebieten innerhalb der ROI erlaubt die Berechnung des Elastizitätsindexes. Interobserverübereinstimmungen waren zwar gut für den allgemeinen RTE-Eindruck und für den Elastizitätsindex, jedoch nicht für ein definiertes Bewertungssystem [63].

Gegenwärtig arbeitet die Europäische Gesellschaft für Ultraschall in Medizin und Biologie (EFSUMB) an einer Reihe von Empfehlungen für die Anwendung der Elastografie, welche durch die für CEUS zuvor veröffentlichten EFSUMB-Leitlinien inspiriert wurden [15] [66]. EFSUMB hat kürzlich Empfehlungen für den Gebrauch von dynamischem, kontrastverstärktem Ultraschall veröffentlicht (D-CEUS) [67].

Abschließend kann gesagt werden, dass in der täglichen Routine ein Bedarf an neuen Darstellungsmethoden für eine bessere Charakterisierung von Lymphknoten besteht. Kontrastverstärkte Ultraschallmethoden und Elastografie sind die Schlüssel, um die Diagnostik von Lymphadenopathien zu verbessern. Wir fordern interessierte Leser dazu auf, interdisziplinäre Multicenter-Studien zu planen, um den Gebrauch der beschriebenen neuen Methoden für eine bessere Diagnosestellung von benignen und malignen Lymphknotenerkrankungen zu belegen.

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