Die PMN-Elastase beeinflusst den Schweregrad der akuten Pankreatitis über eine direkte Wirkung auf die Azinuszelle

Einleitung: Kennzeichen aller entzündlichen Prozesse ist die Extravasation neutrophiler Granulozyten in das entzündete Organ sowie eine systemische Entzündungsreaktion. Wir konnten zeigen, dass während der akuten experimentellen Pankreatitis die Neutrophilen-Elastase (PMN-Elastase) eine wichtige Rolle bei der Auflösung von Zell-Zell-Kontakten besitzt und dadurch die Transmigration von Leukozyten erleichtert.

Ziele: In diesem Projekt soll geklärt werden, inwieweit eine genetische Deletion der PMN-Elastase den Verlauf der akuten Pankreatitis beeinflusst und ob die PMN-Elastase möglicherweise auch einen direkten Effekt auf die Azinuszellen hat.

Methodik: Eine akute Pankreatitis wurde in PMN-Elastase knock-out Mäusen sowie Wildtyp-Kontrollen durch wiederholte Injektionen von Caerulein induziert und der Schweregrad mittels Histologie, Serum-Lipase sowie Myeloperoxidase (MPO) quantifiziert. Zur Klärung der vorzeitigen Trypsinogen-Aktivierung wurden Azinuszellen isoliert, mit supramaximalen Konzentrationen von Cholezystokinin (CCK) stimuliert und mit isolierten Splenozyten von PMN-Elastase defizienten Mäusen bzw. Wildtyp-Kontrollen co-inkubiert. Zusätzlich co-inkubierten wir isolierte Azini mit CCK und aufgereinigter PMN- bzw. pankreatischer Elastase.

Ergebnis: Die genetische Depletion der PMN-Elastase führte zu einem milderen Verlauf der akuten Pankreatitis. Interessanterweise wiesen PMN-Elastase defiziente Neutrophile signifikant höhere endogene MPO-Spiegel auf. Gleichzeitig führten die Splenozyten der Knock-out Tiere zu einer signifikant verringerten intrazellulären Trypsinogen Aktivierung in Azinuszellen. Im Gegensatz dazu fanden wir eine Steigerung der Trypsinogen Aktivierung nach Zugabe von PMN-Elastase ins Medium, nicht jedoch nach Inkubation mit pankreatischer Elastase.

Schlussfolgerung: Die PMN-Elastase beeinflusst maßgeblich den Schweregrad der akuten Pankreatitis. Ursächlich hierfür scheint neben dem bekannten Effekt auf die Leukozyten-Transmigration offensichtlich auch ein direkter Effekt des Enzyms auf die vorzeitige intra-azinäre Trypsinogen Aktivierung zu sein.