Die Rolle des Insulin Rezeptor (IR) und Insulin-like Growth Factor 1 Rezeptor (IGF1R) in der Entwicklung des duktalen Adenokarzinom des Pankreas

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist nach wie vor eines der tödlichsten Malignome der westlichen Welt mit einer 5-Jahres-Überlebensrate unter 5%. Aufgrund der hohen Therapieresistenz gegenüber praktisch allen Chemotherapeutika ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen von zentraler Bedeutung.

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression von Karzinomen beim Menschen. Der IGF1R ist ein wichtiger Mediator der protumorigenen Effekte von IGF-I/II, und IGF1R-Inhibitoren werden derzeit in klinischen Studien getestet, wobei die Inhibition des IGF1R allein häufig keinen ausreichenden anti-tumoralen Effekt hat. Trotz Anzeichen dafür, dass der hoch homologe Insulin-Rezeptor (IR) auch protumorigene Signale vermitteln kann, wurde seine genaue Rolle in der Tumorprogression genetisch in vivo bisher nicht definiert, und es bleibt unklar ob das IR-Signal die Wirksamkeit von selektiven IGF1R-Inhibitoren kompensieren kann.

Um die Rolle beider Rezeptoren im PDAC zu analysieren, wurden genetisch veränderte Mäuse (GEM) mit Pankreas-spezifischer Deletion von IR und IGF1R in verschiedenen Kras^G12D -basierten PDAC GEMs (+/- p53 Mutation und Deletion) generiert. Mäuse mit kombiniertem IGF1R/IR Knockout im Pankreas zeigen ein hypomorphes Pankreas und sterben innerhalb von 2 Monaten, was die Bedeutung für die Organentwicklung unterstreicht. Mäuse mit pankreatischer Deletion von IGF1R oder IR zeigen eine deutlich Reduktion der PanIN Formation und keine Progression zum PDAC. Die Proliferation von PanINs in Kras ^G12D;Igf1R^ko und Kras^G12D;IR^ko GEM ist deutlich geringer verglichen mit den Kras^G12D Kontrolltieren. Während nachgeschaltete Signalwege einschließlich pERK und pSTAT3 kaum verändert sind, zeigte sich, dass pAKT in Kras ^G12D;Igf1R^ko und Kras^G12D; IR^ko Mäusen nahezu abwesend ist, was auf eine starke Regulierung von AKT durch IGF1R und IR hinweist.

Zusammengefasst zeigt sich, dass sowohl IGF1R als auch überraschenderweise IR einen starken Einfluss auf die PanIN Formation und die Progression zum PDAC haben. Diese Ergebnisse sprechen für eine wichtige Rolle von IGF1R/IR-Hybridrezeptoren und könnten wichtige Implikationen für präventive als auch therapeutischen Ansätze zur Inhibierung der IGF1R/IR Achse im PDAC haben.