Z Gastroenterol 2012; 50 - K113
DOI: 10.1055/s-0032-1324048

Nrf2-Hemmung durch den Kaffeeinhaltsstoff Trigonellin im Pankreaskarzinom: Herabregulation der proteasomale Genexpression hemmt das 26S-Proteasom und sensitiviert Pankreastumorzelllinien gegenüber Todesliganden oder Chemotherapeutika

A Arlt 1, S Krebs 1, C Geismann 1, ML Kruse 1, S Schreiber 1, S Sebens 1, H Schäfer 1
  • 11. Medizinische Klinik, UKSH Kiel, Labor für Molekulare Gastroenterologie, Kiel, Germany

Das Pankreasadenokarzinom weist in der meist palliativen Therapiesituation unter allen bestehenden Radio-Chemotherapieoptionenen eine infauste Prognose auf. Die ausgeprägte Apoptoseresistenz stellt hierbei ein zentrales Problem in der Behandlung dieses Malignoms dar und begründet die Notwendingkeit neuer, molekularer Therapieansätze.

Nuclear factor-E2 related factor-2 (Nrf2) wurde bisher hauptsächlich im Rahmen der Chemoprävention diskutiert, wobei jüngste Daten jedoch eine bedeutende Rolle dieses Transkriptionsfaktors in der Entstehung und Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms nahelegt.

In der hier vorgestellten Studie haben wir den Effekt des Kaffeeinhaltsstoffes Trigonellin auf die Nrf2-Aktivität und Apoptosesensitivität gegenüber Chemoterapeutika und Todesliganden von drei Pankreastumorzelllinien (Panc1, Colo357, MiaPaca2) und der Pankreasgangzelllinie H6c7 untersucht. Die chemoresistenten Panc1 und Colo357 Zellen wiesen eine hohe basale Nrf2-Aktivität im Gegensatz zu den chemosensitiven MiaPaca2 und H6c7 Zellen auf. In dieses sensitieven Zellen konnte durch tBHQ sehr gut Nrf2 induziert werden, wordurch eine erhöhte Resistenz gegenüber den apoptotischen Stimuli resultierte.

Wir konnten zeigen, dass Nrf2 über seinen kürzlich nachgewiesenen induzierenden Effekt auf die proteasomale Genexpression und Proteasomaktivität zur Protektion gegenüber TRAIL und Etoposid induzierter Apoptose führt. Abschließend konnten wir durch pharmakologische oder siRNA vermittelte Hemmung von Nrf2, nicht aber vom Nrf2 verwandten Transkriptionsfaktor Nrf1, die Proteasomaktivität verminderen und eine deutliche Sensitivierung gegenüber beiden Apoptosestimuli in allen untersuchten Zelllinien bewirken.

Unsere Daten belegen, dass Nrf2 nicht nur als Ziel in der Chemoprävention kritisch bewertet werden muss, sondern vielmehr ein effizientes Molecular target in der Chemotherapie des Pankreaskarzinoms darstellt.