Z Gastroenterol 2012; 50 - K112
DOI: 10.1055/s-0032-1324047

EGF Rezeptor signaling ist obligatorisch für die Kras-induzierte Entwicklung des Pankreaskarzinoms

B Grüner 1, C Ardito 2, C Lubeseder-Martellato 1, T Briel 1, A Herner 1, P Mazur 3, RM Schmid 1, H Crawford 2, JT Siveke 1
  • 1II. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, TU München, Munich, Germany
  • 2Department of Cancer Biology, Mayo Clinic, Florida, United States
  • 3Stanford University Medical School, Department of Genetics, Stanford, United States

Einleitung: Die Entstehung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) ist eindeutig von aktivierenden Mutationen des Kras Onkogens abhängig. Jedoch zeigen endogene Mausmodelle, dass eine alleinige Aktivierung von KrasG12D nicht ausreicht, sondern zusätzliche genetische Alterationen oder inflammatorische Signale für die PDAC Entwicklung benötigt werden. Die verstärkte Expression und Aktivierung des EGF Rezeptors (EGFR) im Pankreaskarzinom ist bereits bekannt und ist derzeit die einzige Zielstruktur angewandter zielgerichteter Therapien, wobei zugrundeliegende Mechanismen nicht vollständig geklärt sind. Ziel dieser Studie war es, durch Generierung eines konditionalen Egfr knockout in genetisch veränderten Mausmodellen (GEM) des endogenen PDAC mit aktiviertem KrasG12D die Rolle des EGFR zu charakterisieren.

Methoden: Mittels des Cre/lox Systems wurde Egfr in PTF1A-positiven Pankreas-Progenitorzellen verschiedener GEM für endogene PDAC und in Mäusen mit Cerulein-induzierter akuter Pankreatitis deletiert. Therapiestudien mit verschiedenen EGFR-Inhibitoren wurden am endogenen Mausmodel durchgeführt. Mittels in vitro Generierung einer Azino-duktalen Metaplasie (ADM) und in vivo in verschiedenen tansgenen PAC-Modellen wurden EGFR- und KRAS-abhängige Signalkaskaden molekular charakterisiert. In einer präklinischen Präventions- und Therapiestudie wurden GEM mit EGFR- und MEK-Inhibitoren therapiert.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: In dieser Studie konnten wir zeigen, dass onkogenes KRAS die Expression und Aktivierung von EGFR hochreguliert. Sehr überraschend eliminierten die genetische oder pharmakologische Inhibierung des EGFR effektiv die KRAS-induzierte Tumorigenese des Pankreas, wobei EGFR Aktivität notwendig ist um transformations-sensitive metaplastische Gänge zu bilden. EGFR ist notwendig um hohe ERK Aktivitätslevel in Präneoplasien und im PDAC zu induzieren. Die Aktivierung des MAPK/ERK Signalwegs ist unerlässlich für die maligne Transformation und Entwicklung eines PDAC, insbesondere für die Transdifferenzierung von Azini zu duktalen Zellen. Diese essentielle Rolle von EGFR konnte auch im Kontext einer Pankreatitis-induzierter Tumorentwicklung in KrasG12D Mäusen gezeigt werden. DIe EGFR-MAPK Achse ist demnach ein zentrales Ziel in der Therapie des PDAC.