Die Hepatitis B-Virus-Infektion führt zu frühen Veränderungen des hepatozellulären Lipidmilieus und CD1d-vermittelter Präsentation antigener Lysophospholipide

Einleitung: Natürliche Killer T (NKT)-Zellen werden im Tiermodell der Woodchuck-Hepatitis-Virus-Infektion bereits Stunden nach Infektion aktiviert und tragen zur Suppression der viralen Replikation bei.

Ziele: Die Charakterisierung der Rolle von NKT-Zellen in Mausmodellen der Hepatitis B.

Methodik: Untersuchungen an Wildtyp- und NKT-Zell-defizienten Mäusen nach Infektion mit HBV- und β-Galaktosidase-exprimierenden Adenoviren (Ad-HBV, Ad-LacZ). Vergleichende Untersuchungen in HBsAg-transgenen Mäusen und HBV-infizierten menschlichen Hepatozyten. Lipidantigen-Charakterisierung durch Massenspektrometrie.

Ergebnis: Bereits einen Tag nach Infektion mit Ad-HBV, aber nicht Ad-LacZ, zeigte sich eine Leber-spezifische NKT-Zellaktivierung mit Sekretion von IFN-γ. Cokultur-Experimente zeigten, dass hepatische NKT-Zellen durch Hepatozyten und nicht durch professionelle antigenpräsentierende Zellen aktiviert wurden. Die Grundlage dafür war eine erhöhte Antigenität hepatozellulärer Lipide die über CD1d an NKT-Zellen präsentiert wurden. Subzelluläre Fraktionierungen zeigten, dass antigene CD1d-Lipide ihren Ursprung im endoplasmatischen Retikulum (ER) haben. Massenspektrometrische Untersuchungen demonstrierten eine erhöhte Expression von Phosphatidylethanolamin und dem daraus generierten NKT-Zell-Antigen Lysophosphatidylethanolamin. Die genetische Deletion des für die Sekretion von HBV- und HBsAg-Partikeln notwendigen kleinen HBs-Antigens war mit einer deutlich reduzierten NKT-Zell-Aktivierung verbunden, während eine transgene HBsAg-Expression in Hepatozyten ausreichte um NKT-Zellen zu aktivieren. Diese Resultate deuten darauf hin, dass die Sekretion von HBV- und HBsAg-Partikeln und die damit einhergehende selektive Rekrutierung von ER-Lipiden für die Virushülle mit Veränderungen im hepatozellulären Lipidmilieu und erhöhter Antigenität hepatozytärer Lipide verbunden ist. Entsprechend der zentralen Rolle von NKT-Zellen in der Immunantwort gegen HBV zeigten Mäuse mit Deletion von NKT-Zellen gestörte HBV-spezifische T- und B-Zell-Antworten und eine chronische Hepatitis.

Schlussfolgerung: Die HBV-Infektion ist verbunden mit frühen Veränderungen im hepatozellulären Lipidmilieu die von NKT-Zellen erkannt werden und zur Induktion einer HBV-spezifischen Immunantwort beitragen.