Quantitative Kontrastmittelsonografie für die Evaluation des frühen Therapieansprechens unter Sorafenib-Therapie – erste Erfahrungen beim hepatisch metastasierten Uvea Melanom

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Ziel:

Die Tumorangiogenese gilt als eines der fundamentalen Prinzipien der Tumorentwicklung und -progression.

Nicht zuletzt deswegen ist diese in den letzten Jahren zum Ziel therapeutischer Strategien geworden. In verschiedenen Tumorentitäten konnte bereits gezeigt werden, dass die Parameter der quantifizierenden Kontrastmittelsonografie (qCEUS) mit dem Frühansprechen einer medikamentösen Therapie, bereits vor dem Auftreten morphologischer Veränderungen, korrelieren. Ziel dieser Studie ist es Veränderungen der Vaskularisation und Veränderungen der dynamischen Flussparameter im Sinne eines Ansprechens der antiangiogenetischen Therapie mit Sorafenib beim hepatisch metastasierten Uvea Melanom innerhalb eines Zeitraumes von 2 Wochen zu zeigen.

Patienten und Methode:

Seit Juni 2011 werden innerhalb der STREAM-Studie (A Study of Sorafenib in Patients With Chemonaive Metastatic UvealMelanoma, Studie registriert bei clinical-trails.gov: NCT01377025) Patienten mit hepatisch metastasierten Uvea Melanom an drei universitären Zentren zur Therapie mit Sorafenib rekrutiert.

Alle Patienten erhalten während der „Run-in-Phase“ (8 Wochen) eine Dosis von 800mg/d Sorafenib, das individuelle Ansprechen wird mit Ganzkörper MRT (Tag -7 bis -1 und Tag 56±2) nach RECIST 1.1 zur späteren Randomisierung evaluiert. Parallel dazu können laut Studienprotokoll die Patienten mit Kontrastmittelultraschall (CEUS) vor (Tag -7 bis -1) und 2 Wochen (Tag 14±2) nach Einleitung der anti-angiogenetischen Therapie untersucht werden. Alle Untersuchungen werden von 2 erfahrenen CEUS Untersuchern durchgeführt. Die Videos der arteriellen Anflutungsphasen werden als DICOM oder avi-Dateien digitalisiert und von zwei weiteren, unabhängigen Untersuchern mithilfe von Qontrast (Esaote, Italy) verblindet ausgewertet. Wir berichten über erste Ergebnisse der quantitativen Kontrastmittelsonografie. Bis zum Tag der Abstracterstellung konnten n=5 Patienten während der „Run-in-Phase“ in die quantitative Analyse (TTP: time to peak; TTP-Ratio: TTP[2 Wochen]/TTP[baseline]) einbezogen werden.

Ergebnisse:

Bei der Auswertung der quantitativen Flussparamter korrelierten bei n=10 Untersuchungen (je 1 Messung vor und 2 Wochen nach Beginn der Therapie pro Patient) die interindividuellen Messergebnisse der beiden Untersucher in der verblindeten software-gestützen Analyse mit r=0,968 (p<0,001). Unter Ermittlung des Medians aller TTP-Ratios nach 2 Wochen wurde ein Grenzwert von >1,31 (Anstieg der TTP >31%) als Zeichen eines Ansprechens gewertet. Hierunter ergab sich eine TTP von 11,84s±0,42s vor Therapie und 22,25s±2,84s nach 2 Wochen in der Responder-Gruppe (n=2). Im Gegensatz hierzu zeigte die Non-Responder-Gruppe (n=3) eine TTP von 10,99s±0,68s vor und 13,06s±1,09s nach 2 Wochen. Die TTP der Responder und Non-Responder zeigte nach zweiwöchiger Therapie einen signifikanten Unterschied (p=0,032).

Schlussfolgerung/Summary:

Die dynamische Kontrastmittelsonografie ist in der Lage Durchblutungsveränderungen während antiangiogenetischer Therapien anzuzeigen, gleichzeitig kann die sekundäre software-gestützte Quantifizierung zusätzliche Hinweise auf ein individuelles Ansprechen geben. Die TTP ist hierfür ein stabiler, valide reproduzierbarer und klinisch umsetzbarer Parameter. Sollte dieser Parameter im Verlauf positiv mit den radiologischen RECIST Kriterien und klinischen Daten (Gesamtüberleben, Progressionsfreie Überlebenszeit) korrelieren, wäre es möglich mit qCEUS ein Ansprechen auf eine Therapie mit Sorafenib beim metastasierten Uvea Melanom innerhalb von 2 Wochen, d.h. noch vor Auftreten morphologischer und radiologisch erfassbarer Veränderungen, vorherzusagen.

Sorafenib - Uvea melanoma - D-CEUS - RECIST - STREAM