Diabetologie und Stoffwechsel 2012; 7 - P_22
DOI: 10.1055/s-0032-1314519

Neue „nonsense“-Mutation im GCK-Gen als Ursache für Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY 2)

W Schmidt 1, M Papanikolaou 2
  • 1Labor Lademannbogen, Humangenetik, Hamburg, Germany
  • 2Diabeteszentrum Hamburg Nord-Ost (Schwerpunktpraxis), Hamburg, Germany

Eine monogenetisch bedingte Subgruppe des Diabetes mellitus (DM) ist der „maturity-onset diabetes of the young“ (MODY). Typisch ist die frühe Manifestation und der autosomal dominante Erbgang. In der Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) sind mittlerweile 11 verschiedene Gene gelistet, die mit MODY assoziiert sind. Nach Analyse dieser Gene sind bei bis zu 90% aller europäischen Patienten mit MODY die für die Erkrankung ursächliche Mutationen nachweisbar.

Die zweithäufigste MODY-Form ist der Subtyp 2 (MODY 2), der durch Mutationen im GCK-Gen verursacht wird. Betroffene weisen in der Regel eine persistierende, milde (Nüchtern-) Hyperglykämie auf. Mit der molekulargenetischen Diagnose ergeben sich wichtige differenzialdiagnostische und – therapeutische Konsequenzen, da MODY 2-Patienten gut auf dietätische Massnahmen oder temporäre Behandlungen mit Insulin (z.B. beim Gestationsdiabetes) ansprechen.

Wir stellen klinische und molekulargenetische Befunde einer 28-jährigen, normogewichtigen (71kg bei 174 cmKG; BMI: 23,45) Patientin aus Deutschland vor. Im Alter von 27 Jahren wurde, im Rahmen einer Gesundheitsuntersuchung ein Diabetes mellitus mit leicht erhöhten nü-BZ-Werten (120–146), und leicht erhöhtem HbA1c: 6,4% diagnostiziert. Bei den übrigen Familienmitgliedern ist kein DM bekannt (Schwester+Eltern+Großeltern). Bei der Patentin ist anamnestisch zusätzlich ein PCO-Syndrom bekannt.

Mit der molekulargenetischen Analyse des GCK-Gens wurde bei der Indexpatientin im Exon 7 ein Heterozygotenstatus für die Mutation c.814_820dup (p.Asp274GlyfsX3) nachgewiesen. Diese Mutation führt zu einer Leserasterverschiebung und damit zu einem verkürzten, nicht-funktionsfähigen Protein. Duplikationen im GCK-Gen sind relativ selten. Nur etwa 3% aller beschriebenen Mutationen im GCK-Gen sind Duplikationen/Insertionen. Die Mutation befindet sich in einem evolutionär über viele Speziesgrenzen hinweg hochkonservierten Motiv des GCK Proteins.

Die genetischen Analyseergebnisse zu der Indexpatientin werden im Zusammenhang mit den klinischen Befunden diskutiert.