Gastroprotective Mechanism of Lafutidine, a Novel Anti-ulcer Drug with Histamine H₂-Receptor Antagonistic Activity

Summary

Lafutidine (CAS 118288-08-7, FRG-8813) is a novel histamine H₂-receptor antagonist with gastroprotective activity. The aim of this study was to investigate the property of the gastroprotective activity of lafutidine by examining the effect on ammonia-induced change in transmucosal potential difference (PD), basal gastric mucosal blood flow (GMBF) and noxious agent-induced cell damage. Intragastrical application of lafutidine accelerated the recovery of the PD reduction after exposure of the mucosa to 0.25% ammonia solution and the accelerating effect was abolished by chemical deafferentation, but not with indometacin, a cyclooxygenase inhibitor. The application of capsaicin, as a reference compound, significantly promoted the recovery of the ammonia-induced PD reduction and this effect was not altered with indometacin. Lafutidine given intragastrically caused a sustained increase in GMBF in a dosedependent fashion, which was also completely inhibited in the deafferentated rats. In vitro studies revealed that, in contrast to 16,16-dimethyl prostaglandin E₂, lafutidine did not protect isolated gastric superficial epithelial cells from ethanolor ammonia-induced damage. In conclusion, the gastroprotection of lafutidine is induced by promoting the restitution of the damaged mucosa after a noxious agent, not by directly protecting the epithelial cells and this effect may be caused through the mechanism of capsaicin-sensitive afferent nerves.

Zusammenfassung

Gastroprotektive Wirkung von Lafutidin, einer neuartigen Substanz gegen Ulzera mit H₂-Rezeptor-antagonistischer Aktivität

Lafutidin (CAS 118288-08-7, FRG-8813) ist ein neuartiger Histamin H₂-Rezeptorantagonist mit gastroprotektiver Wirkung. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der gastroprotektiven Aktivität von Lafutidin mit Hilfe von durch Ammoniak induzierten Änderungen der transmukösen Potentialdifferenz (PD), des basalen Blutflusses in der gastrischen Mukosa (basal gastric mucosal blood flow = GMBF) und der durch Schadstoffe induzierten Zellschäden. Die intragastrische Anwendung von Lafutidin beschleunigte die Erholung der reduzierten PD nach Reizung der Magenmukosa mit einer 0,25%igen Ammoniaklösung. Zwar wurde diese Wirkung durch chemische Deafferentiation aufgehoben, jedoch nicht durch den Zyklooxydase-Inhibitor Indometacin. Die Anwendung von Capsaicin, welches als Referenzsubstanz diente, förderte die Erholung der durch Ammoniak induzierten PD-Reduktion deutlich, und diese Wirkung wurde durch Indometacin ebenfalls nicht verändert. Intragastrisch angewandtetes Lafutidin führte in einer dosisabhängigen Weise zu einem vermehrten GMBF, der ebenfalls bei deafferentierten Ratten vollständig aufgehoben wurde. Die In-vitro-Studien zeigten, daß Lafutidin im Gegensatz zu 16,16-Dimethylprostaglandin E₂ isolierte gastrische Epithelzellen nicht vor durch Ethanol oder Ammoniak induzierten Zellschädigungen schützt. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die gastroprotektive Wirkung von Lafutidin auf die Wiederherstellung der geschädigten Mukosa nach Einwirkung schädlicher Substanzen, und nicht auf einen direkten Schutz der Epithelzellen zurückzuführen ist. Diese Wirkung könnte durch Mechanismen hervorgerufen werden, bei denen Capsaicin-empfindliche afferente Nerven eine Rolle spielen.

Key words

Capsaicin-sensitive nerves - CAS 118288-08-7 - FRG-8813 - Lafutidine, gastroprotection, in vitro studies