Chemical Reactivity Studies with Naphthoquinones from Tabebuia with Anti-trypanosomal Efficacy

Summary

The biological activities of the naphthoquinones lapachol and its cyclization product β-lapachone, extracted from trees of the genus Tabebuia, have been intensively studied. Given continuity to the studies about heterocyclic derivatives obtained from the reaction of these naphtoquinones with amino-containing reagents, 22 derivatives of β-lapachone, nor-β-lapachone and lapachol were synthesised and their activities against trypomastigote forms of T. cruzi were evaluated. The compounds were grouped as oxazolic, imidazolic, phenoxazinic, indolic, pyranic and cyclopentenic derivatives. The variability of the new structures is based on the great electrophilicity of 1,2-quinoidal carbonyls towards reagents containing nitrogen or carbon as nucleophilic centres. In relation to the trypanocidal activity of the synthesised compounds, in view of their structural diversity, tendencies only could be verified. Among the cyclofunctionalised products the oxazolic and imidazolic derivatives showed ± 1.5 to 34.8 times higher activity than crystal violet, the standard drug for the sterilization of stored blood. These results corroborate the tendency of trypanocidal activity in imidazolic skeletons, and indicate that this moiety could be used as a guide for architectural delineation of molecules with potential value for the chemotherapy of Chagas disease.

Zusammenfassung

Studien zur chemischen Reaktivität von antitrypanosomal wirksamen Naphthochinonen aus Tabebuia

Die biologische Wirkung der Naphtholchinone Lapachol und seines heterozyklischen Abkömmlings β-Lapachon, die aus Bäumen der Gattung Tabebuia isoliert wurden, wurde untersucht. In Fortführung der Untersuchungen über heterozyklische Derivate aus Reaktionen dieser Naphthochinone mit Aminogruppen enthaltenden Reagentien wurden 22 Derivate von β-Lapachon, nor-Lapachon und Lapachol synthetisiert und ihre Wirkungen auf die trypomastigoten Formen von Trypanosoma cruzi, dem Erreger der Chagas-Krankheit in Lateinamerika, untersucht. Die Verbindungen wurden als oxazolartige, imidazolartige, phenoxazinartige, indolidinische, pyranische und cyclopentenische Derivate klassifiziert. Die Mannigfaltigkeit der neuen Verbindungen ist bedingt durch die große Elektrophilie der 1,2-chinoidalen Karbonyle gegenüber Verbindungen, die Stickstoff oder Kohlenstoff als nukleophile Zentren enthalten. Hinsichtlich der trypanoziden Aktivität dieser synthetisierten Verbindungen und der strukturellen Vielfältigkeit der ausgetesteten Verbindungen konnten lediglich Tendenzen ermittelt werden. Unter den Cyclofunktionalisierungen zeigten die Oxazol- und Imidazol-Derivate eine höhere trypanozide Aktivität, nämlich das 1,5 bis 34,8 fache, bezogen auf Kristallviolett als Standardsubstanz. Diese Ergebnisse bestätigen die Tendenz einer trypanoziden Aktivität in imidazolischen Strukturen und zeigen, daß eine deratige Verbindung als Strukturvorschlag für Moleküle mit einem potentiellen Wert für the Chemotherapie der Chagaskrankheit benutzt werden kann.

Key words

Chagas’ disease - β-Lapachone - Naphthoquinones, chemical reactivity studies - Tabebuia quinones - Trypanosoma cruzi