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DOI: 10.1055/s-0031-1300292
Comparative Bioavailability of Two Formulations Containing Atenolol and Chlortalidone Associated in a 4:1 Fixed Combination
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
Atenolol (CAS 29122-68-7) and chlortalidone (CAS 77-36-1) are marketed associated in a 4:1 strength ratio (100/25 and 50/12.5 mg) for the treatment of hypertension. According to EU guidelines, the bioequivalence of one dosage strength can also cover additional strengths when the pharmacokinetics of a given drug is linearly related with the dose. The kinetics of atenolol is linearly correlated with the dose and chlortalidone has linear kinetics with doses ≤ 100 mg. Thus this trial carried out on the 100/25 mg strength also covers the 50/12.5 mg strength.
The trial was carried out on 18 healthy volunteers (9 males and 9 females) according to a single dose, two-period, two-treatment, two-sequence study design with washout. Timed atenolol plasma concentrations and chlortalidone blood concentrations were used to assess primary pharmacokinetic parameters Cmax, tmax and AUC extrapolated to infinity by a non-com-partmental model. The bioavailability of the two formulations was compared through the 90 % confidence intervals (C.I.) of Cmax and AUC in accordance with operating guidelines. C.I. of chlortalidone were fully comprised in the 0.80-1.25 range. In the case of atenolol, which displayed a higher data dispersion, C.I. were comprised in the enlarged 0.70-1.43 range. Time to peak, tmax, did not show any statistically significant difference between the test and reference product with respect to both analytes. Pharmacodynamic measurements of the decrease in systolic blood pressure led to fully overlapping results with test and reference.
The authors conclude that the test formulation should be considered bioequivalent with the reference with chlortalidone and in the borderline of bioequivalence with atenolol. As no safety problems were involved and pharmacodynamics led to overlapping results as between test and reference, the bioequivalence conclusion could be extended also to atenolol.
Zusammenfassung
Vergleich der Bioverfügbarkeit von zwei Formulierungen mit Atenolol und Chlortalidon im Verhältnis 4:1
Atenolol (CAS 29122-68-7) und Chlortalidon (CAS 77-36-1) sind als Kombinationspräparat im Verhältnis 4:1 (100/25 und 50/12,5 mg) für die Therapie der Hypertonie erhältlich. Den EU-Richtlinien zufolge können die Aussagen zur Bioäquivalenz einer Dosierungsstärke auch auf andere Stärken übertragen werden, wenn sich die Pharmakokinetik eines Wirkstoffs linear zur Dosis verhält. Die Kinetik von Atenolol verhält sich linear zur Dosis, und Chlortalidon weist in Dosen ≤ 100 mg ebenfalls eine lineare Kinetik auf. Somit ist die vorliegende Studie, die mit der Stärke 100/25 mg durchgeführt wurde, auch auf die Stärke 50/12,5 mg übertragbar. In einer Two-period-, Two-treatment-, Two-sequence-Studie mit einer Washout-Phase wurde 18 gesunden Probanden (9 Männern und 9 Frauen) eine einmalige Dosis verabreicht. Zu bestimmten Zeitpunkten wurden die Plasmakonzentration von Atenolol und die Blutkonzentration von Chlortalidon bestimmt, um die wesentlichen pharmakokinetischen Parameter Cmax, tmax und AUC extrapoliert bis unendlich in einem nicht-kompartimentbezogenen Modell zu ermitteln. Die Bioverfügbarkeit der beiden Formulierungen wurde gemäß den geltenden Richtlinien auf der Grundlage eines Vertrauensintervalls von 90 % bei Cmax und AUC verglichen. Das Vertrauensintervall von Chlortalidon lag vollständig im Bereich zwischen 0,80 und 1,25. Bei Atenolol, das eine größere Streuung der Werte aufwies, lag das Vertrauensintervall im erweiterten Bereich von 0,70-1,43. Die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration, tmax, zeigte im Hinblick auf beide Parameter keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Test- und Vergleichspräparat. Die Messung des systolischen Blutdrucks zur Beurteilung der Pharmakokinetik ergab beim Test- und Vergleichspräparat einen völlig vergleichbaren Rückgang.
Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, daß die Testformulierung sowie das Vergleichspräparat mit Chlortalidon als bioäquivalent zu betrachten sind; im Vergleich zu Atenolol befindet sich das Testpräparat im Grenzbereich der Bioäquivalenz. Da keine Verträglichkeitsprobleme vorliegen und die Untersuchung der Pharmakodynamik von Test- und Vergleichspräparat entsprechende Werte ergab, kann die Schlußfolgerung zur Bioäquivalenz auch auf Atenolol ausgedehnt werden.