Summary
Urinary metabolites of DX-8951 ((1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro-9-hydroxy-4-methyl-10H,13H-benzo[de]pyrano[3’,4’:6,7]indoli-zino[1,2-b]quinoline-10,13-dione, CAS 171335-80-1, exatecan) in rats and humans were identified. Rats were dosed with the drug, and two major metabolites (UM-1 and UM-2) in the urine were isolated and purified by using ion-exchange column and HPLC. From NMR and mass spectra, they are suggested to be 4-hydroxymethyl metabolite (UM-1) and 3-hydroxy metabolite (UM-2) of the drug. Their chemical structures were confirmed by comparing their NMR spectra with those of chemically synthesized metabolites. Two major metabolites were found in human urine obtained in phase I trial. They were also confirmed to be UM-1 and UM-2 by LC/MS/MS by comparing their mass fragment patterns with those of synthetic metabolites.
Zusammenfassung
Harnmetaboliten des neuartigen Campto-thecin-Analogs DX-8951 bei Ratten und Menschen
Die Harnmetaboliten von DX-8951 ((1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro-9-hydroxy-4-me-thyl-10H,13H-benzo[de]pyrano[3’,4’:6,7] indolizino[1,2-b]chinolin-10,13-dion, CAS 171335-80-1, Exatecan) bei Ratten und Menschen wurden bestimmt. Ratten wurde die Substanz verabreicht, und zwei Hauptmetaboliten (UM-1 und UM-2) im Urin wurden mit der Ionenaus-tauschsäule und HPLC isoliert und gereinigt. Die NMR- und Massenspektren deuteten darauf hin, daß es sich um den 4-Hydroxymethyl-Metaboliten (UM-1) und den 3-Hydroxy-Metaboliten (UM-2) der Substanz handelte. Ihre chemische Struk tur wurde durch den Vergleich der NMR-Spektren mit denjenigen von chemisch synthetisierten Metaboliten bestätigt. In menschlichem Urin aus einer Phase-I-Studie wurden zwei Hauptmetaboliten vorgefunden. Auch hier wurde mit LC/ MS/MS nachgewiesen, daß es sich um UM-1 und UM-2 handelte, indem ihre Massenfragment-Spektren mit denjenigen von synthetischen Metaboliten verglichen wurden.
Key words
Camptothecin, derivative - CAS 171335-80-1 - Cytostatics - DX-8951, human, metabolites, rat - Exatecan
