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DOI: 10.1055/s-0031-1299969
Synthesis and α1-Adrenoceptor Antagonistic Activity of Some 4-Amino-5,7-dimethyl-2-(substituted) aminopyrido(2,3-d) pyrimidines
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
A series of new 4-amino-5,7-dimethyl-2-(substituted)aminopyrido(2,3-d)pyrimidines (5) have been synthesized and tested for selective α1-adrenoreceptor antagonistic activity. Some of the compounds were found to antagonize α1-adrenoreceptor in a competitive and reversible manner. When screened on rat anococcygeus muscle some of the compounds exhibited significant α1-adrenoreceptor antagonistic activity (pA2 values in the range of 5.2–7.8). The most potent compound (5j) was evaluated by an in vivo method and was found to reduce the systolic and diastolic blood pressure of spontaneously hypertensive rats. The percentage reduction in blood pressure by test compound 5j was found to be higher than that of the standard drug prazosin (CAS 19216-56-9) at the same dose level (1mg/kg p.o.).
Chemically, prazosin is a 4-aminoquinazolin derivative. Pyridopyrimidine is a known bioisostere of quinazoline. The study revealed that isosteric replacement of the benzene ring of prazosin by a pyridine ring increases the potency.
Zusammenfassung
Synthese und α1-Adrenozeptor-antagoni-stische Aktivität von 4-Amino-5,7-dime-thyl-2-(substituierten)aminopyrido(2,3-d)pyrimidinen
Eine Reihe neuer 4-Amino-5,7-dime-thyl-2(substituierte)aminopyridopyri-midine (5) wurde synthetisiert und auf selektive α1 -Adrenozeptor-antagonistische Aktivität untersucht Einige Verbindungen erwiesen sich als kompetitive, reversibel hemmende α1-Adrenozeptor-Antagonisten. In Untersuchungen am Anacoccy-geus-Muskel von Ratten zeigte ein Teil der Verbindungen signifikante α1-Adrenozeptor-antagonistische Aktivität (mit pA2-Werten im Bereich von 5,2 bis 7,8). Die wirksamste Substanz (5j) verursachte in vivo an spontan hypertensiven Ratten eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdruckes. Die prozentuale Reduktion des Blutdruckes durch die Testsubstanz 5j war höher als diejenige der Standardsubstanz Prazosin (CAS 19216-56-9) in der gleichen Dosis von 1 mg/kg p.o.
Chemisch ist Prazosin ein 4-Aminochi-nazolin-Derivat Pyridopyrimidin ist als Bioisoster von Chinazolin bekannt. Die Untersuchungen belegen, daß der isoste-rische Ersatz des Benzolrings von Prazosin durch einen Pyridinring die Wirksamkeit verbessert.