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DOI: 10.1055/s-0031-1299952
Effects of Lerisetron, a New 5-HT3 Receptor Antagonist, on Ipecacuanha- induced Emesis in Healthy Volunteers
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
The purpose of these studies was to evaluate the effect of lerisetron (1-phenyl-methyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazole hydrochloride, CAS 143257-98-1, F- 0930-RS2), a new 5-HT3 receptor antagonist, on ipecacuanha-induced nausea and vomiting. The ipecacuanha model of emesis has been used to test the anti-emetic activity of several different 5-HT3 antagonists and the anti-emetic doses that were effective in the ipecacuanha model have been found to correlate well with the clinically effective doses. Study 1 investigated oral doses of lerisetron from 4 mg to 40 mg. Study 2 evaluated the duration of effect of a single dose of 20 mg oral lerisetron. Study 3 evaluated intravenous doses of 18 mg and 12 mg lerisetron. In Study 1, the 40 mg dose of oral lerisetron inhibited emesis in all test subjects. The percentage of subjects who experienced an emetic episode increased as the dose of lerisetron decreased. At the lowest dose level tested five of six subjects had an emetic episode compared with four out of five in the placebo group. In Study 2, 20 mg oral lerisetron was effective up to 12 h after administration. When ipecacuanha was administered at 18 h post-dose three of seven subjects had an emetic episode and at 24 h post-dose the incidence of emesis was similar to the placebo treatment groups in the previous study. Study 3 demonstrated the effectiveness of intravenous doses of lerisetron. The 18 mg intravenous dose reduced the number of patients experiencing emetic episodes by 75 % compared with placebo, doses below 12 mg i.v. were not evaluated because of the reduced efficacy of the compound at this dose level.
In conclusion, lerisetron has been shown to be effective in the treatment of ipecacuanha-induced nausea and vomiting at intravenous doses of 18 mg and at oral doses of 20 mg for up to 12 hours.
Zusammenfassung
Wirkungen von Lerisetron, einem neuen 5-HT3-Rezeptorantagonisten, auf durch Ipecacuanha induziertes Erbrechen bei gesunden Probanden
Ziel dieser Studien war es, die Wirkung von Lerisetron (1-Phenylmethyl-2-piperazinyl-1H-benzimidazolhydrochlorid CAS 143257-98-1, F-0930-RS2), einem neuen 5-HT3-Rezeptorantagonisten, auf durch Ipecacuanha induzierte Übelkeit und Erbrechen zu untersuchen. Das Ipecacuanha-Emesismodell wurde in der Vergangenheit zum Testen der antiemetischen Wirkung von mehreren verschiedenen 5-HT3-Antagonisten verwendet, und die im Ipecacuanha-Modell wirksamen Antiemetikadosen korrelieren nachweislich gut mit den klinisch wirksamen Dosen. Studie 1 untersuchte orale Lerisetrondosen zwischen 4 und 40 mg. In Studie 2 wurde die Dauer der Wirkung einer einzelnen oralen 20-mg-Dosis Lerisetron untersucht. Gabe einer Studie 3 untersuchte intravenöse Dosen von 18 mg und 12 mg Lerisetron. In Studie 1 wurde durch die orale 40-mg-Lerisetrondosis bei allen Probanden das Erbrechen gehemmt. Mit abnehmender Lerisetron-Dosis nahm der Prozentsatz der Probanden zu, bei denen es zu einer Erbrechensepisode kam. Bei der niedrigsten Testdosis kam es bei fünf von sechs Probanden zu einer Erbrechensperiode, während dies in der Placebogruppe bei vier von fünf Probanden der Fall war. In Studie 2 war die orale 20-mg-Lerisetron-Dosis bis zu 12 Stunden nach Verabreichung wirksam. Bei Verabreichung von Ipecacuanha 18 Stunden nach der Lerisetrondosis kam es bei drei von sieben Probanden zu einer Erbrechensepisode, und bei Verabreichung 24 Stunden nach der Lerisetrondosis kam es ähnlich häufig zum Erbrechen wie in der Plazebo-Gruppe der vorherigen Studie. Studie 3 zeigte die Wirksamkeit der intravenösen Lerisetron-Dosierung. Die intravenöse 18-mg-Dosis verringerte die Anzahl der Patienten mit Erbrechendsepisoden um 75 % gegenüber Plazebo. Dosen unter 12 mg i.v. wurden aufgrund der verringerten Wirkung der Verbindung bei dieser Dosierungsstufe nicht untersucht.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Lerisetron bei der Behandlung von durch Ipecacuanha induzierter Übelkeit und Erbrechen nachweislich bei intravenösen Dosen von 18 mg und bei oralen Dosen von 20 mg bis maximal 12 h wirksam ist.