Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1299951
Improvement of the Bioavailability of Colchicine in Rats by Co-administration of D-α-Tocopherol Polyethylene Glycol 1000 Succinate and a Polyethoxylated Derivative of 12-Hydroxy-Stearic Acid
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Two surface-active formulation ingredients, a water-soluble derivative of vitamin E (D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, vitamin E-TPGS) as well as a polyethoxylated derivative of 12-hydroxy-stearic acid (Solutol HS 15) were investigated in rats for their potential to increase the oral bioavailability of the p-glycoprotein (p-gp) and cytochrome P450 substrate colchicine. D-α- Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate and the polyethoxylated derivative of 12-hydroxy-stearic acid will be referred to as “surfactant 1” and “surfactant 2” in the following. Colchicine was administered to the animals at a dose level of 5 mg/kg in each 10 % surfactant containing formulation. A solution of colchicine in isotonic saline was selected as a reference formulation.
It was found that the administration of colchicine in the surfactant containing formulations resulted in significantly higher systemic exposures as compared to the aqueous reference vehicle (2-fold increase in AUC in the presence of surfactant 1 and 4-fold increase in AUC in the presence of surfactant 2). The aqueous solubility of colchicine was about 16.7 mg/ml, and the increase in solubility in the presence of 1 % surfactant 1 or surfactant 2 to about 20.5 and 18.5 mg/ ml was not considered to significantly affect the oral bioavailability.
In summary, it was demonstrated that both surfactants are suitable formulation ingredients to improve the systemic exposure of colchicine in the rat. Due to the high aqueous solubility of colchicine the most likely reasons for these findings are inhibition of p-gp and/or metabolism as well as permeability enhancement by interactions of the surfactants with the intestinal membrane.
Zusammenfassung
Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Colchicin in Ratten durch gleichzeitige Verabreichung von D-α-Tocopherol-polyethylen-glycol-1000-succinat und einem polyethoxylierten Derivat von 12-Hydroxystearinsäure
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die orale Bioverfügbarkeit des P-Glycoproteinund Cytochrom P450-Substrates Colchicin in der Ratte mit Hilfe zweier oberflächenaktiver For-mulierungsbestandteile verbessert werden kann. In diesem Zusammenhang wurden ein wasserlösliches Derivat von Vitamin E (D-α-Tocopherol-polyethylenglycol-1000-succinat, Vitamin E-TPGS) sowie ein polyethoxyliertes Derivat von 12-Hydroxystearinsäure (Solutol HS 15) getestet. D-α-Tocopherol-polyethylen-glycol-1000-succinat und das polyethoxylierte Derivat von 12-Hydroxystearinsäure werden im folgenden als „Surfactant 1” und „Surfactant 2” bezeichnet. Colchicin wurde in einer Dosis von 5 mg/ kg in Formulierungen, die jeweils 10 % der oberflächenaktiven Zusätze enthielten, an die Tiere verabreicht. Als Referenzformulierung diente eine Lösung von Colchicin in isotonischer Kochsalzlösung.
Im Vergleich zum Referenzvehikel führte die Applikation von Colchicin in den Surfactant enthaltenden Formulierungen zu einem signifikanten Anstieg der Plasmaspiegel (Surfactant 1: 2-fach höhere AUC, Surfactant 2: 4-fach höhere AUC). Da die Löslichkeit von Colchicin in Wasser mit 16,7 mg/ml schon relativ hoch war, sollte der in Gegenwart von 1 % Surfactant 1 oder Surfactant 2 gemessene Anstieg auf 20,5 beziehungsweise 18,5 mg/ml die Bioverfügbarkeit nicht maßgeblich beeinflussen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß in Gegenwart der oberflächenaktiven Zusätze die Bioverfügbarkeit von Colchicin in der Ratte erhöht wird. Aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit von Colchicin kann angenommen werden, daß höchstwahrscheinlich die folgenden Hauptfaktoren zu den erhöhten Plasmaspiegeln geführt haben: eine Inhibierung von P-Glycoprotein und/oder von metabolischen Prozessen sowie eine Erhöhung der Permeabilität von Colchicin durch Interaktionen der oberflächenaktiven Zusätze mit der Darmwand.