Klinisch-pharmakologische Aspekte zur Beschleunigung des Drug Development-Prozesses von der Präklinik zur Klinik

Zusammenfassung

Vor der Aufnahme eines neuen Projektes von der Forschung in die Entwicklung sollte eine eingehende Überprüfung des Projektes nach den unterschiedlichen Gesichtspunkten von einem Expertengremium aus Pharmakologie, Toxikologie, Pharmakokinetik, Galenikern, Klinischen Pharmakologen und Klinikern der entsprechenden Fachrichtung, Marketing und Personen, die mit den regulatorischen Besonderheiten vertraut sind, stattfinden und eine kritische Bewertung vorgenommen werden. Entscheidungen zur individuellen Entwicklungsstrategie sollten vor Beginn der Projektentwicklung getroffen werden, und alle Projekte sollten zu vorgegebenen Zeitpunkten im Verlauf ihrer Gesamtentwicklung nach festgelegten Kriterien überprüft werden. So wird ein in sich konsistenter Entscheidungsprozess nicht nur während der Entwicklung eines einzelnen Produktes, sondern über alle Entwicklungsprojekte der Pipeline hinweg gewährleistet.

Studien in der explorativen Phase der Entwicklung sollten auf klare Entscheidungen ausgerichtet sein, während Studien in der späteren konfirmatorischen Phase die statistische Power zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Arzneimittels haben müssen. Je sorgfältiger und profunder Studien im explorativen Stadium der Arzneimittelentwicklung durchgeführt werden

• um so früher kann eine „Go/No-Go”Entscheidung getroffen werden, somit

• Entwicklungszeit und Geld gespart werden,

• das Risiko für die Patienten vermindert werden,

• die Erfolgswahrscheinlichkeit erhöht werden.

Strategien, um die Qualität der Entscheidungen bei Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln zu verbessern, beinhalten im wesentlichen folgende Aspekte:

• Untersuchungen in der Forschung sollten durchgeführt werden, um die Substanz kritisch zu bewerten.

• „Killer”-Versuche sollten so früh wie möglich gemacht werden.

• Kontinuierliche Verbesserung von präklinischen Krankheitsmodellen zur Vorhersagbarkeit beim Patienten.

  • ○ Gentechnologische Methoden sollten eingesetzt werden, um neuartige, krankheitsbezogene Ziele zu identifizieren und präklinische Testsysteme zu charakterisieren.

  • ○ Verbesserung der Erkenntnisse und Erfahrung zur klinischen Relevanz neuer Technologien.

• Genotypisieren von Patienten in klinischen Studien, um Patientengruppen auszuwählen, die wahrscheinlich auf die Behandlung ansprechen (Pharmakogenomik).

• Modellieren und Simulieren von präklinischen und klinischen Studien.

• Integration pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Prinzipien in die Arzneimittelentwicklung (PK-PD-geleiteter Approach).

• Abklärung des Interaktionspotentials (CYP-450; Transporterproteine u. a.).

• Vermehrter Einsatz von Biomarkern / Surrogat-Markern für rasches klinisches Feedback.

• Einbezug der Zielpopulation so früh wie möglich.

• Einsatz von Techniken zur statistischen Datenanalyse.

• Kooperation mit qualitativ hochstehenden Zentren (Kompetenzzentren)..

Zur Umsetzung dieser Strategien muß die klinische Pharmakologie bei dem gesamten Prozeß - von der Substanzauswahl bis hin zur Marktpositionierung -voll integriert sein.

Summary

Clinical-pharmacological Aspects to Accelerate the Development Process from the Preclinical to the Clinical Phase / 2nd Communication: Promising strategies

To improve the transition from research to development a critical evaluation of the individual project by research and disease area teams is required to include input from pharmacology, toxicology, pharmacokinetics, galenics, clinical pharmacology, clinical as well as regulatory experts and marketing. Decisions on the individual development strategy should be made prior to the start of development and all projects should be reviewed at predefined stages throughout the product development life cycle. This ensures consistency of decision-making not only during the development of individual products but throughout the entire development pipeline. Studies in the exploratory stage of drug development should be designed for decision making in contrast to later clinical trials in the confirmatory stage that require power for proof-of-safety and proof-of-efficacy. The more thorough and profound studies have been carried out during this exploratory stage of drug development, the earlier a decision can be made on the continuation or discontinuation of further development, thus saving development time and money and assessing and considerably reducing the risk for the patients and increasing the success rate of the project in the later confirmatory effectiveness trial with an adequate number of subjects receiving the new therapy under typical conditions of use.

Strategies which may be helpful to improve the quality of decisions in drug discovery and drug development are:

• discovery experiments should be done to critically evaluate the compound,

• the „killer” experiments should be done as early as possible,

• continuous effort on preclinical disease models is necessary to improve predictability of efficacy in patients („humanized” research):

  • ○ genomic technology should be used to identify novel, disease-related targets and to characterise preclinical test systems,

  • ○ improvement of knowledge and experience concerning the relevance of new technologies for the clinical picture,

• genotyping of clinical trial patients to select patient groups which are likely to respond to treatment (pharmacogenomics),

• modelling and simulation of preclinical and clinical trials,

• integration of pharmacokinetic and pharmacodynamic principles into drug development,

• assessment of the interaction potential (CYP-450, trasporter proteins and others),

• increasing use of biomarker / surrogate marker for rapid clinical feedback,

• involvement of the target population as soon as possible,

• applying statistical data analysis techniques for proving effectiveness,

• co-operation with high quality centers. To reach this goal clinical pharmacology must be fully integrated in the whole process from the candidate selection to its positioning within the market.

Key words

Clinical pharmacology - Drug development, biomarker, clinical pharmacology, modelling and simulation, - pharmacogenomics, success rate

¹⁾ 1. Mitteilung: Arzneim.-Forsch./Drug Res. 54, Nr. 5, S. 251–258 (2004).