Investigation of Pharmacokinetic Data of Hypericin, Pseudohypericin, Hyperforin and the Flavonoids Quercetin and Isorhamnetin Revealed from Single and Multiple Oral Dose Studies with a Hypericum Extract Containing Tablet in Healthy Male Volunteers

Summary

Hypericins, hyperforin and flavonoids are discussed as the main components contributing to the antidepressant action of St. John’s wort (Hypericum perforatum). Therefore, the objective of the two open phase I clinical trials was to obtain pharmacokinetic data of these constituents from a hypericum extract containing tablet: hypericin, pseudohypericin, hyperforin, the flavonoid aglycone quercetin, and its methylated form isorhamnetin. Each trial included 18 healthy male volunteers who received the test preparation, containing 900 mg dry extract of St John’s wort (STW 3-VI, Laif ^® 900), either as a single oral dose or as a multiple once daily dose over a period of 14 days. Concentration/time curves were determined for the five constituents, for 48 h after single dosing and for 24 h on day 14 at the end of 2 weeks of continuous daily dosing. After single dose intake, the key pharmacokinetic parameters were determined as follows: Hypericin: Area under the curve (AUC_{(0- ∞)}) = 78.33 h · ng/ml, maximum plasma concentration (C_max) = 3.8 ng/ml, time to reach C_max (t_max) = 7.9 h, and elimination half-life (t1/2) = 18.71 h; pseudohypericin: AUC_{(0- ∞)} = 97.28 h · ng/ml, C_max = 10.2 ng/ml, t_max = 2.7 h, t_1/2 = 17.19 h; hyperforin: AUC_{(0- ∞)} = 1550.4 h · ng/ml, C_max = 122.0 ng/ml, t_max = 4.5 h, t_1/2 = 17.47 h. Quercetin and isorhamnetin showed two peaks of maximum plasma concentration separated by about 3 – 3.5 h. Quercetin: AUC_{(0- ∞)} = 417.38 h · ng/ml, C_max (1) = 89.5 ng/ml, t_max (1) = 1.0 h, C_max (2) = 79.1 ng/ml, t_max (2) = 4.4 h, t_1/2 = 2.6 h; isorhamnetin: AUC_{(0- ∞)} = 155.72 h · ng/ml, C_max (1) = 12.5 ng/ml, t_max (1) = 1.4 h, C_max (2) = 14.6 ng/ml, t_max (2) = 4.5 h, t_1/2 = 5.61 h. Under steady state conditions reached during multiple dose administration similar results were obtained. Further pharmacokinetic characteristics calculated from the obtained data were the mean residence time (MRT), the lag-time, the peak-trough fluctuation (PTF), the lowest observed plasma concentration (C_min), and the average plasma concentration (Cav). The data obtained for the five consitituents generally corresponded well with values previously published. The trial preparation was well tolerated.

Zusammenfassung

Ermittlung pharmakokinetischer Daten von Hypericin, Pseudohypericin, Hyper-forin und den Flavonoiden Quercetin und Isorhamnetin nach oralen Einmaldosis- und Mehrfachdosis-Studien mit einer Hypericum-Extrakt enthaltenden Tablette an gesunden männlichen Versuchspersonen

Hypericine, Hyperforin und Flavonoide werden als die Hauptkomponenten der antidepressiven Wirkung von Johanniskraut (Hypericum perforatum) diskutiert. Deshalb war das Ziel der beiden offenen klinischen Studien der Phase I, pharmakokinetische Daten dieser Komponenten einer Hypericum-Extrakt enthaltenden Tablette zu ermitteln: Hypericin, Pseudohypericin, Hyperforin, das Flavonoid-Aglykon Quercetin und dessen Methylderivat Isorhamnetin. An jeder Studie nahmen 18 gesunde männliche Probanden teil, die das Testpräparat mit 900 mg Johanniskraut-Trockenextrakt (STW 3-VI, Laif ® 900) entweder als einzelne orale Dosis oder mehrfach als einmal tägliche Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten. Für die fünf Komponenten wurden die Konzentrations-Zeit-Verläufe über 48 h nach der Einmalgabe sowie über 24 h am Tag 14 am Ende der zweiwöchigen kontinuierlichen täglichen Einnahme bestimmt. Nach der Einmalgabe wurden für die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter folgende Werte bestimmt: Hypericin: Fläche unter der Kurve (AUC_{(0- ∞)}) = 78.33 h · ng/ml, maximale Plasmakonzentration (C_max) = 3.8 ng/ml, Zeit bis zum Erreichen von C_max (t_max) = 7.9 h und Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) = 18.71 h; Pseudohypericin: AUC_{(0- ∞)} = 97.28 h · ng/ml, C_max = 10.2 ng/ml, t_max = 2.7 h und t_1/2 = 17.19 h; Hyperforin: AUC_{(0- ∞)} = 1550.4 h · ng/ml, C_max = 122.0 ng/ml, t_max = 4.5 h und t1/2 = 17.47 h. Quercetin und Isorhamnetin wiesen jeweils zwei Peaks maximaler Plasmakonzentration auf, die um etwa 3 – 3.5 h voneinander getrennt auftraten. Quercetin: AUC_(0–∞) = 417.38 h · ng/ml, C_max = 89.5 ng/ml, t_max (1) = 1.0 h, C_max = 79.1 ng/ml, t_max (2) = 4.4 h und t_1/2 = 2.6 h; Isorhamnetin: AUC_(0–∞) = 155.72 h · ng/ml, C_max (1) = 12.5 ng/ml, t_max (1) = 1.4 h, C_max (2) = 14.6 ng/ml, t_max (2) = 4.5 h und t_1/2 = 5.61 h. Unter Steady-State-Bedingungen nach wiederholter Verabreichung wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Weitere pharmakokinetische Kenngrößen, die aus den ermittelten Daten errechnet wurden, waren die mittlere Verweildauer (MRT), die Verzögerungszeit, die Peak-Trough-Fluktuation (PTF), die minimale Plasmakonzentration (C_min) und die durchschnittliche Plasmakonzentration (Cav). Die für die fünf Komponenten ermittelten Werte stimmten im allgemeinen gut mit den bisher publizierten überein. Das Testpräparat wies eine gute Verträglichkeit auf.

Key words

Antidepressant - Flavonoids - Hyperforin - Hypericin - Hypericum perforatum - Laif® 900 - Pseudohypericin - STW 3-VI, pharmacokinetics