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DOI: 10.1055/s-0031-1296868
Biological Evaluation and Structure-Activity Relationships of Bis-(3-aryl-3-oxo-propyl)-methylamine Hydrochlorides and 4-Aryl-3-arylcarbonyl-1-methyl-4-piperidinol Hy-drochlorides as Potential Cytotoxic Agents and their Alkylating Ability towards Cellular Glutathione in Human Leukemic T Cells
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
Various bis(3-aryl-3-oxo-propyl)methyl-amine hydrochlorides 1 and their corresponding structural and non-classical isomers 4-aryl-3-arylcarbonyl-1-methyl-4-piperidinols 3 were evaluated against human leukemic T (Jurkat) cells and found to possess significant cytotoxicity. Among the series 1 (bis-Mannich bases) and 3 (corresponding piperidinols), compounds 1a, 1c and 1e showed cytotoxic potency which was approximately 1.6, 3.7 and 3.4 times that of the reference drug 5-fluoro-uracil, respectively. Except for compound 1d, conversion of bis-Mannich bases to their corresponding piperidinols 3a, 3b and 3e lowered the potency. Besides chloro derivative 1d, bis-Mannich bases displayed greater cytotoxicity compared with their mono-Mannich bases, series 5. Representative bis-Mannich bases (1a, 1e) and piperidinols (3a, 3e) decreased the glutathione level of Jurkat cells. Molecular modeling was utilized in order to evaluate whether the shape, size, critical volume, solvent accessible area and partition coefficient of the different compounds had contributed to the varying potencies observed. Bis-Mannich bases 1a, 1c and 1e may serve as candidate anticancer agents for future development.
Zusammenfassung
Biologische Bewertung und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Bis-(3-aryl-3-oxopropyl)methylaminhydrochlorid-und 4-Aryl-3-arylcarbonyl-1-methyl-4-pi-peridinolhydrochlorid-Derivaten als potentielle zytotoxische Wirkstoffe sowie ihre alkylierende Fähigkeit im Hinblick auf zelluläres Glutathion in menschlichen leukämischen T-Zellen
Verschiedene Bis(3-aryl-3-oxo-propyl) methylaminhydrochlorid-Derivate 1 und ihre strukturellen, nichtklassischen Isomere, 4-Aryl-3-arylcarbonyl-1-methyl-4-piperidinol-Derivate 3, wurden an menschlichen Leukämie T- (Jurkat-) Zellen getestet, wobei sie signifikante zytotoxische Wirkung zeigten. Unter den Serien 1 (Bis-Mannich-Basen) und 3 (entsprechende Piperidinole) zeigten die Substanzen 1a, 1c und 1e etwa 1,6-, 3,7- bzw. 3,4mal größere zytotoxische Wirkung als die Referenzsubstanz 5-Fluorouracil. Auβer im Fall von Substanz 3d führte die Umwandlung der Bis-Mannich-Basen zu den entsprechenden Piperidinolen 3a, 3b und 3e zu einer Verringerung der Wirkung. Außer im Fall des Chlor-Derivates 1d zeigten die Bis-Mannich-Basen höhere Zytotoxizität als die Mono-Mannich-Basen der Serie 5. Einige Bis-Mannich-Basen (1a, 1e) und Piperidinole (3a, 3e) erniedrigten den Glutathion-Spiegel von Jurkat-Zellen. Mittels Modifikation der Moleküle wurde untersucht, ob Form, Größe, kritisches Volumen, der für Lösungsmittel zugängliche Bereich und der Partitionskoeffizient der Substanzen für die unterschiedlichen Wirkungen mitverantwortlich waren. Die Bis-Mannich-Basen 1a, 1c und 1e könnten als potentielle Antitumor-Wirkstoffe weiterentwickelt werden.