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DOI: 10.1055/s-0031-1296853
Synthesis and Evaluation of N-(5-Methyl-3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N’-phenylureas as Cholecystokinin Antagonists
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
In the search for new cholecystokinin (CCK) ligands, ureidopyrazolines were identified in combinatorial libraries using 168 chemically diverse amines. The structure-activity relationship optimisation of this pyrazoline template 4a resulted in novel 3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N’-phenylureas 5a-5o. These novel CCK ligands have shown to act as mixed CCK-A/CCK-B ligands in a [125]I-CCK-8 receptor binding assay. The best pyrazoline 5e of this series displayed an IC50 of 20 and 25 nmol/L for the CCK-A, and CCK-B receptor, respectively. In a subsequent in vivo evaluation using various behavior pharmacological assays, an anxiolytic effect of these novel diphenylpyrazolinyl ureas was found in the elevated x-maze with an ED50 of 1.7 mg/kg. In the despair swimming test, a model for testing anti-depressants, an ED50 of 0.69 mg/kg was determinated for urea 5e and the antide-pressant effect had a magnitude comparable to desimipramine.
Zusammenfassung
Synthese und Evaluierung von N-(5-Methyl-3-oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N’-phenylharnstoffen als Cholecystokinin-Antagonisten
Bei der Suche nach neuartigen Chole-cystokinin (CCK)-Liganden wurde mit Hilfe der kombinatorischen Chemie die Klasse der Ureidopyrrazoline als Leitstruktur in einer Verbindungbibliotek identifiziert, die aus 168 chemisch unterschiedlichen Aminen aufgebaut wurde. Die Optimierung der Struktur-Wirkungs-Beziehung dieser Pyrrazolin-Struktur 4a ergab die neuen 3-Oxo-1,2-diphenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-N’-phenylharnstoffe 5a-5o. Die Rezeptorbindungs-Eigenschaften der neuen gemischten CCK-A/ CCK-B-Liganden wurden in einem [125]I-CCK-8-Rezeptorbindungstest ermittelt.
Das beste Pyrrazolin 5e der Serie zeigte einen IC50 von 20 bzw. 25 nmol/L für den CCK-A- bzw. CCK-B-Rezeptor. In der nachfolgenden In-vivo-Evaluierung wurden verschiedene Verhaltensstudien an Tieren durchgeführt. Im Labyrinthtest wurde für die neue Verbingung 5e eine anxiolytische Wirkung beobachtet bei einer ED50 von 1,7 mg/kg. In einem Modell für antidepressive Wirkung, dem Schwimmtest, wurde für den Liganden 5e eine ED50 von 0,69 mg/kg bestimmt, wobei die Stärke der Wirkung der antidepressiven Wirkung von Desimipramin entsprach.