Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1296835
Pharmacokinetics and Disposition of DY-9760e, a Novel Calmodulin Antagonist, in Rats and Monkeys
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
DY-9760e (3-[2-[4-(3-chloro-2-methyl-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazole dihydrochloride 3.5 hydrate, CAS 162496-41-5) is a novel calmodulin antagonist that is being evaluated for the treatment of ischemia. The objective of this study was to characterize the pharmacokinetics and disposition of DY-9760e in rats and monkeys.
After a 6 h continuous infusion at 1 mg/kg/h to male rats, the plasma concentration of unchanged DY-9760, as the anhydrous free base of DY-9760e, declined with a terminal half-life of 3.0 h. In monkeys, the plasma concentration of DY-9760 following a 4 h continuous infusion at 1 mg/kg/h declined with a terminal half-life of 3.8 h. Total clearance was 18.3 ml/min/kg in rats and 16.7 ml/min/kg in monkeys. The pharmacokinetics of DY-9760e was linear within a dose range from 1 mg/kg to 16 mg/kg in monkeys. After intravenous bolus administration of 14C-DY-9760e to rats, the radioactivity was widely distributed throughout the body except for the brain and testis. In the brain, which is the target organ of this compound, the concentrations of unchanged DY-9760 in rats were much lower than the corresponding plasma concentrations. These results indicated that the permeability of DY-9760 into the brain was restricted. In contrast, the brain concentrations of the N-dealkylated metabolite DY-9836 were approximately 2- to 3-fold higher than those observed in the plasma.
The administered radioactivity was excreted mostly in the feces (95.2 % in rats, 83.6 % in monkeys), and the biliary excretion of the radioactivity in bile duct-cannulated rats was 86.2 % within 48 h, part of which (11.1 %) was re-absorbed. The urinary excretion of unchanged DY-9760 was less than 0.5 % in both species. The metabolic profile characterized by thin-layer chromatography demonstrated that most of the radioactivity in the urine and bile referred to many polar metabolites. These results indicate that DY-9760e is eliminated mainly through hepatic metabolic clearance in both rats and monkeys.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik und Verfügbarkeit des neuartigen Calmodulin-Antagonisten DY-9760e bei Ratten und Affen
DY-9760e (3-[2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol-dihydrochlorid-3.5-hydrat, CAS 162496-41-5) ist ein neuartiger Calmodulin-Antagonist, der für die Anwendung in der Therapie von Ischämie getestet wird. Ziel dieser Studie war die Charakterisierung der Pharmakokinetik und Verfügbarkeit von DY-9760e bei Ratten und Affen.
Nach sechsstündiger kontinuierlicher Infusion von 1 mg/kg/h bei männlichen Ratten nahm die Plasmakonzentration des unveränderten DY-9760, der wasserfreien freien Base von DY-9760e, mit einer terminalen Halbwertszeit von 3,0 h ab. Bei Affen nahm die Plasmakonzentration von DY-9760 nach vierstündiger kontinuierlicher Infusion von 1 mg/kg/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3,8 h ab. Die Gesamt-Clearance betrug bei Ratten 18,3 ml/min/kg und bei Affen 16,7 ml/min/kg. Bei Affen war die Pharmakokinetik von DY-9760e im Dosisbereich 1–16 mg/kg linear. Nach intravenöser Bolus-Verabreichung von 14C-DY-9760e an Ratten war die Radioaktivität im ganzen Körper - außer in Gehirn und Hoden -weit verteilt. Im Gehirn, dem Zielorgan der Substanz, waren die Konzentrationen von unverändertem DY-9760 bei Ratten wesentlich geringer als die entsprechenden Plasmakonzentrationen. Diese Ergebnisse zeigten, daß die Permeation von DY-9760 in das Gehirn eingeschränkt war. Dagegen waren die Konzentrationen des N-dealkylierten Metaboliten DY-9836 im Gehirn etwa zwei- bis dreimal so hoch wie im Plasma.
Die verabreichte Radioaktivität wurde überwiegend in den Fäzes ausgeschieden (95,2 % bei Ratten und 83,6 % bei Affen); die biliäre Exkretion der Radioaktivität bei Ratten mit Gallengang-Kanüle betrug 86,2 % innerhalb von 48 h, wovon ein Teil (11,1 %) reabsorbiert wurde. Die Harnexkretion von unverändertem DY-9760 betrug bei beiden Spezies weniger als 0,5 %. Das Metabolitenprofil, das mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt wurde, zeigte, daß ein Großteil der Radioaktivität in Urin und Galle von zahlreichen polaren Metaboliten stammte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daβ DY-9760e sowohl bei Ratten als auch bei Affen im wesentlichen über den Leberstoffwechsel eliminiert wird.