Investigation of the Bioavailability of Hypericin, Pseudohypericin, Hyperforin and the Flavonoids Quercetin and Isorhamnetin Following Single and Multiple Oral Dosing of a Hypericum Extract Containing Tablet

Summary

The objective of these two open phase I clinical trials was the investigation of the bioavailability of five constituents from a hypericum extract containing tablet, which are discussed as the components contributing to the antidepressant action. Each trial included 18 healthy male volunteers who received the test preparation, containing 612 mg dry extract of St John’s wort (STW-3, Laif® 600), either as a single oral dose or as a multiple once daily dose over a period of 14 days. Concentration/time curves were determined for hypericin, pseudohypericin, hyperforin, the flavonoid aglycone quercetin, and its methylated form isorhamnetin for 48 h after single dosing and for 24 h on day 14 at the end of 2 weeks of continuous daily dosing. After single dose intake, the key pharmacokinetic parameters were determined as follows: hypericin: area under the curve (AUC(_0–„)) = 75.96 h · ng/ml, maximum plasma concentration (C_max) = 3.14 ng/ml, time to reach C_max (t_max) = 8.1 h, and elimination half-life (t1/2) = 23.76 h; pseudohypericin: AUC(_0∞) = 93.03 h · ng/ml, C_max = 8.50 ng/ml, t_max = 3.0 h, t1/2 = 25.39 h; hyperforin: AUC(_0–∞) = 1009.0 h · ng/ml, C_max = 83.5 ng/ml, t_max = 4.4 h, t_1/2 = 19.64 h. Quercetin and isorhamnetin showed two peaks of maximum plasma concentration separated by about 4 h. Quercetin: AUC(_0→) = 318,7 h · ng/ml, C_max (1) =ng/ml, t_max (1) = 1.17 h, C_max (2) =ng/ml, t_max (2) = 5.47 h, t_1/2 = 4.16 h; isorhamnetin: AUC_(0–>) = 98.0 h · ng/ml, C_max (1) = 7.6 ng/ml, t_max (1) = .53 h, C_max (2) = 9.0 ng/ml, t_max (2) = 6.42 h, t_1/2 = 4.45 h. Under steady state conditions reached during multiple dose administration similar results were obtained. Further pharmacokinetic characteristics calculated from the obtained data were the mean residence time (MRT), the lag-time, the peak-trough fluctuation (PTF), the lowest observed plasma concentration (C_min), and the average plasma concentration (C_av). The data obtained for hypericin, pseudohypericin and hyperforin generally corresponded well with values previously published, with some deviations observed for the extent of absorption of hypericin and the time course of absorption and elimination of hyperforin. The kinetic characteristics of the hypericum flavonoids are reported here for the first time. The trial preparation was well tolerated.

Zusammenfassung

Untersuchung der Bioverfügbarkeit von Hypericin, Pseudohypericin, Hyperforin und den Flavonoiden Quercetin und Iso-rhamnetin nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe einer Hypericum-Extrakt enthaltenden Tablette

Das Ziel dieser beiden offenen klinischen Studien der Phase I war die Untersuchung der Bioverfügbarkeit von fünf Bestandteilen einer Hypericum-Extrakt enthaltenden Tablette, die als Komponenten der antidepressiven Wirkung diskutiert werden. An jeder Studie nahmen 18 gesunde männliche Probanden teil, die das Testpräparat mit 612 mg Johanniskraut-Trockenextrakt (STW-3, Laif® 600) entweder als einzelne orale Dosis oder mehrfach als einmal tägliche Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten. Für Hypericin, Pseudohypericin, Hyperforin, das Flavonoid-Aglykon Quercetin und dessen Methylderivat Isorhamnetin wurden die Konzentrations-Zeit-Verläufe über 48 h nach der Einmalgabe sowie über 24 h am Tag 14 am Ende der zweiwöchigen kontinuierlichen täglichen Einnahme bestimmt. Nach der Einmalgabe wurden für die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter folgende Werte bestimmt: Hypericin: Fläche unter der Kurve (AUC(_0–∞)) = 75.96 h · ng/ml, maximale Plasmakonzentration (C_max) = 3.14 ng/ml, Zeit bis zum Erreichen von C_max (t_max) = 8.1 h und Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) = 23.76 h; Pseudohypericin: AUC(_0–>) = 93.03 h · ng/ml, C_max = 8.50 ng/ml, t_max = 3.0 h und t1/2 = 25.39 h; Hyperforin: AUC(_0–>) = 1009.0 h · ng/ml, C_max = 83.5 ng/ml, t_max = 4.4 h und t_1/2 = 19.64 h. Quercetin und Isorhamnetin wiesen jeweils zwei Peaks maximaler Plasmakonzentration auf, die um etwa 4 h voneinander getrennt auftraten. Quercetin: AUC(_0–>) = 318,7 h · ng/ml, C_max (1) =47.7 ng/ml, t_max (1) = 1.17 h, C_max (2) =43.8 ng/ml, t_max (2) = 5.47 h und t1/2 = 4.16 h; Isorhamnetin: AUC(_0–>) = 98.0 h · ng/ml, C_max (1) = 7.6 ng/ml, t_max (1) =1.53 h, C_max (2) = 9.0 ng/ml, t_max (2) =6.42 h und t_1/2 = 4.45 h. Unter Steady-State-Bedingungen nach wiederholter Verabreichung wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Weitere pharmakokinetische Kenngrößen, die aus den ermittelten Daten errechnet wurden, waren die mittlere Verweildauer (MRT), die Verzögerungszeit, die Peak-Trough Fluktuation (PTF), die minimale Plasmakonzentration (C_min) und die durchschnittliche Plasmakonzentration (C_av). Die für Hypericin, Pseudohypericin und Hyperforin ermittelten Werte stimmten im Allgemeinen gut mit den bisher publizierten überein, wenn auch Abweichungen zu verzeichnen waren bezüglich des Ausmaβes der Absorption von Hypericin sowie hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs der Absorption bzw. der Eliminierung von Hyperforin. Die kinetischen Kenngröβen der Flavonoide werden hier zum ersten Mal berichtet. Das Testpräparat wies eine gute Verträglichkeit auf.

Key words

Antidepressant - Flavonoids - Hyperforin - Hypericin - Hypericum perforatum - Laif® 600 - STW-3, constituents, pharmacokinetics