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DOI: 10.1055/s-0031-1296786
Ligand-based Design, Synthesis and Primary in vivo Screening of Pyrrole Derivatives as Potential Tricyclic Anti-inflammatory Agents
Publication History
Publication Date:
21 December 2011 (online)
Summary
Twelve new compounds were designed as 5-aryl-1H-pyrrole analogs of celecoxib (CAS 169590-42-5) and were synthesized by Paal-Knorr cyclization in three series according to 1 H-substitution: derivatives with salicylic acid, pyrazolone or isonicotinamide residues. The average physico-chemical and steric similarity between the prototype and the new analogs (completed with two previously synthesized related products) was assessed to be 82 % and therefore considered as a reliable prerequisite for spatial compatibility and effective binding to the cyclooxygenase (COX) enzymes.
The anti-inflammatory effects were determined in acute inflammation model using the carrageenan-induced rat paw edema assay on male Wistar rats (180–200 g) at doses of 10, 20 and 40 mg/kg, i.p. Six of the new products showed higher percent of inhibition (up to 100 %) compared to the highly selective COX-2 inhibitor celecoxib and the nonselective indometacin (CAS 53–86–1) used as reference compounds. Ethyl 1-(1,5-di-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-4-pyrazolyl)-2-methyl-5-phenyl-1H-3-pyrrolecarboxylate (2b), ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1-[(4-pyridylcarbonyl) amino]-1H-3-pyrrolecarboxylate (3c) and 5-[3-acetyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-1-pyrrolyl]-2-hydroxybenzoic acid (4b) were pointed out as the most active representatives of each of the three tested sub-series.
Zusammenfassung
Ligand-basierte Entwiklung, Synthese und primäre in vivo Wirksamkeitsprüfung von Pyrrol-Derivaten als trizyklische potentiell entzündungshemmende Substanzen
Zwölf neue Verbindungen wurden als 5-Aryl-1 H-pyrrol-Analoga von Celecoxib (CAS 169590-42-5) modelliert und durch Paal-Knorr-Zyklization in drei Serien nach 1-Substitution synthetisiert: Derivate mit Salicylsäure-, Pyrrazolon- oder Isonicotinamid-Resten. Die durchschnittliche physikalisch-chemische und räumliche Ähnlichkeit zwischen dem Prototyp und den Analoga (vervollständigt durch zwei zuvor synthesierte ähnliche Produkte) wurde mit 82 % bewertet und deswegen als zuverlässige Voraussetzung für räumliche Kompatibilität und effektive Bindung an Cyclooxygenase (COX) -Enzyme betrachtet.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde im Carrageen-induzierten Pfotenödem als Modell der akuten Entzündung an männlichen Wistar-Ratten (180–200 g) bei Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg untersucht. Sechs der neuen Produkte wiesen eine höhere Entzündungshemmung auf (bis zu 100 %) im Vergleich zu dem hoch selektiven COX-2-Inhibitor Celecoxib und dem unselektiven Indometacin (CAS 53-86-1), die als Referenzsubstanzen verwendet wurden. 1-(1,5-Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonsäu-re-ethylester (2b), 5-(4-Chlorophenyl)-1-(isonicotinoylamino)-2-methyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure-ethylester (3c) und 5-[3-Acetyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrrol-1-yl]-2-hydroxy-benzoesäure (4b) erwiesen sich als die aktivsten Vertreter der drei getesteten Unter-Serien.