Cardiovascular Effects of the Selective α_1A-Adrenoceptor Antagonist Silodosin (KMD-3213), a Drug for the Treatment of Voiding Dysfunction

Summary

The aim of this study was to assess the cardiovascular effects of silodosin (CAS 160970–54–7, (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy]ethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide, KMD-3213), a potent selective α_1A-adrenoceptor (AR) antagonist used for the treatment of dysuria. In conscious dogs, orally administered silodosin, at doses (0.2, 2 and 20 mg/kg) considerably higher than the pharmacologically effective dose, decreased blood pressure. These doses, however, had no effects on heart rate or on the electrocardiogram (PR interval, QRS interval, QT interval or QTc). In addition, the cardiac effects of silodosin were evaluated in an in vitro electrophysiological study. Silodosin inhibited the human ether-a-go-go-related gene (HERG) tail current, leaving a residual tail current of 45 % control at 10 µmol/L. However, the concentration that inhibited the HERG tail current was considerably higher than its affinity for a₁ ARs.

These results suggest that while the a_1B-AR subtype is mainly involved in the regulation of blood pressure, the a_1A-AR subtype is not. There seems to exist no evidence of a correlation between the function of a₁-AR and ECG changes reflecting inhibition of the HERG current. The cardiovascular profile of silodosin suggests therefore that it is a safe and well-tolerated drug.

Zusammenfassung

Kardiovaskuläre Wirkungen des selektiven a_1A-Adrenozeptor-Antagonisten Silodosin (KMD-3213), einer Substanz zur Behandlung von Miktionsstörungen

Ziel dieser Studie war es, die kardiovaskulären Wirkungen von Silodosin(CAS 160970–54–7, (-)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-carboxamid, KMD-3213), einem potenten, selektiven a_1A-Adrenozeptor (AR)-Antagonisten zur Behandlung von Miktionsstörungen, zu evaluieren. Bei wachen Hunden erniedrigte Silodosin in oral verabreichten Dosen (0,2, 2 and 20 mg/kg), die beträchtlich höher waren als die pharmakologisch wirksame Dosis, den Blutdruck. Diese Dosierungen hatten keinen Einfluss auf die Herzfrequenz und das EKG (PR-, QRS-, QT-Intervall, QTc). Die Wirkungen auf kardiale Parameter wurden außerdem in vitro elektrophysiologisch gemessen. Silodosin hemmte den Auswärtsstrom des hERG (ether-à-go-go-gene)-Kanals auf 45 % des Kontrollwertes bei einer Konzentration von 10 µmol/L. Jedoch war die Konzentration, die den Auswärtsstrom hemmte, beträchtlich höher als seine Affinität für den a₁-AR.

Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass der a₁B-AR-Subtyp hauptsächlich an der Regulierung des Blutdruckes beteiligt ist, der a₁A-AR-Subtyp jedoch nicht. Es scheint keinen Beweis dafür zu geben, dass die Funktion des a₁-AR und die Veränderungen im EKG, die die HERG-Hemmung reflektieren, miteinander korrelieren. Das kardiovaskuläre Profil zeigt somit, dass Silodosin sicher und gut verträglich ist.

Key words

α_1A-Adrenoceptor antagonist - CAS 160970–54–7 - KMD-3213 - Silodosin, cardiovascular effects