Bioequivalence of a Novel Oral Metronidazole Formulation

Summary

The plasma pharmacokinetics of metronidazole (CAS 443-48-1) and its active OH-metabolite (CAS 4812-40-2) were investigated in 16 healthy volunteers after the oral administration of single oral doses of 500 mg metronidazole by means of a novel (test, T) and reference formulation (reference, R). The trial was conducted according to a randomised, controlled, open, within-subject cross-over design with two periods one week apart for wash-out. A single oral dose of 500 mg metronidazole by means of the test formulation T (Vagimid^® Dragees) resulted in a geometric mean C_max of 10649 ng/ mL (CV: 0.21) for metronidazole after a median t_max of 70 min (range: 40 to 120); the geometric mean of the AUC(0-t_z) and AUC(0-∞) were 107406 (CV: 0.25) and 109056 ng · h/mL (CV: 0.26); the arithmetic mean of the half-life (t_1/2) and the mean residence time (MRT) were 7.28 h (CV: 0.12) and 11.62 h (CV: 0.10). For the OH-metabolite, the geometric mean C_max was 1941 ng/mL (CV: 0.22) after a median t_max of 480 min (range: 360 to 600) with a geometric mean AUC(0-tz) and AUC(0-∞) of 48653 (CV: 0.21) and 52417 ng · h/mL (CV: 0.22), respectively; the arithmetic mean t_1/2 and MRT were 10.60 h (CV: 0.21) and 21.14 h (CV: 0.13), respectively. The test formulation was bioequivalent with the reference formulation for both metronidazole (90 % CI of the treatment ratio of 1.02 to 1.15 and 1.02 to 1.12 for C_max and AUC) and its metabolite (90 % CI of 0.92 to 1.05 and 0.98 to 1.06, respectively). The treatments were very well tolerated and there were no limiting safety-relevant findings.

Zusammenfassung

Bioäquivalenz einer neuen oralen Metronidazol-Formulierung

Die Zeitverläufe der Plasmakonzentrationen von Metronidazol (CAS 443-48-1) und seinem aktiven OH-Metaboliten (CAS 4812-40-2) wurden bei 16 gesunden Probanden nach der Einzelgabe einer oralen Dosis von 500 mg Metronidazol mittels zwei oralen Darreichungsformen (Test, T: Vagimid^® Dragees) und einem Referenzpräparat (Referenz, R) vergleichend untersucht. Die klinische Prüfung wurde gemäß einem Cross-over-Design mit zufallsbedingt zugeordneten, perio-den-balancierten Sequenzen kontrolliert durchgeführt. Die Wash-out-Phase zwischen den Perioden betrug eine Woche. Nach der Einzelgabe von 500 mg Metronidazol mit der Testdarreichungsform (Behandlung T) betrug der geometrische Mittelwert von C_max für Metronidazol 10649 ng/mL (CV: 0,21) nach einer medianen t_max von 70 min (Spannweite: 40 bis 120); die geometrischen Mittelwerte von AUC(0-t_z) und AUC(0-ï∞) betrugen 107406 (CV: 0,25) bzw. 109056 ng · h/mL (CV: 0,26); die arithmetischen Mittelwerte der Halbwertszeit (t_1/2) und MRT (mean residence time) betrugen 7,28 h (CV: 0,12) bzw. 11,62 h (CV: 0,10). Für den OH-Meta-boliten war der geometrische Mittelwert von C_max 1941 ng/mL (CV: 0,22) nach einer medianen t_max von 480 min (Spannweite: 360 bis 600); die geometrischen Mittelwerte von AUC(0-t_z) und AUC(0-∞) betrugen 48653 (CV: 0,21) bzw. 52417 ng · h/mL (CV: 0,22); die arithmetischen Mittelwerte der Halbwertszeit (t_1/2) und MRT waren 10,60 h (CV: 0,21) bzw. 21,14 h (CV: 0,13). Die neue Darreichungsform ist bioäquivalent mit der Referenzform. Die 90 % KI der parametrisch geschätzten Quotienten der wahren Mittelwerte für Test:Referenz betrugen 1,02 bis 1,15 und 1,02 bis 1,12 für C_max und AUC von Metronidazol und 0,92 bis 1,05 sowie 0,98 bis 1,06 für den OH-Metaboliten. Die Behandlungen mit der Einzelgabe von 500 mg Metronidazol waren gut verträglich; es traten keine bedeutsamen unerwünschten Erreignisse auf.

Key words:

Antibiotic drugs - CAS 443-48-1 - CAS 4812-40-2 - Metronidazole, bioequivalence, healthy volunteers, pharmacokinetics - Vagimid^® Dragees