Expression von Enzymen des Lipidmetabolismus in der postnatalen Rattenlunge – Effekte von Keratinocyten-Wachstumsfaktor und Glucocorticoiden

Einleitung: Hauptphospholipide des Surfactants sind Phosphatidylcholine, deren Fettsäuren aus dem Triglyceridabbau (TG), der partiellen Fettsäureelongation oder der Synthese aus Kohlenhydraten entstammen. Adipocyten-Triglycerid-Lipase (ATGL) startet den TG-Abbau, Lysophosphatidyl-cholin-Acyltransferase (LPCAT) und ATP-binding cassette transporter A₃ (ABCA₃) nehmen zentrale Stellungen im pulmonalen Surfactantstoffwechsel wahr. Glucocorticoide werden zur „Reifungsbeschleunigung“ des pulmonalen Surfactantsystems Frühgeborener angewandt, wirken jedoch katabol auf die Homöostase des Lungenparenchyms und hemmen systemisch die neurologische Entwicklung. Rekombinanter humaner Keratinocyten-Wachstumsfaktor (rhKGF) wirkt auf Alveolarepithelzellen Typ-II, ist nicht katabol und korreliert invers mit der Inzidenz der bronchopulmonalen Dysplasie. Wir haben gezeigt, dass rhKGF bei neugeborenen Ratten eine Surfactant-induzierende und Parenchym-protektive Alternative zu Glucocorticoiden darstellt (1). Wirkungsmechanismen in vivo und Anwendbarkeit im klinischen Setting sind jedoch unklar

Methoden: Ratten im Alter von 1, 5 und 19 Tagen (d). Injektion von rhKGF (2×5mg/kg), Betamethason (BM) (2×1mg/kg) oder rhKGF+BM für 2d. An Tag 3, 7 bzw. 21 Bestimmung der Expression von Genen des Lipidmetabolismus und Surfactant-Transfers (u.a. ATGL, LPCAT und ABCA₃) mittels semiquantitativer RT-PCR. Untersuchung der rhKGF-Wirksamkeit während chronischer Hyperoxie (7–14d 85% O₂).

Ergebnisse: Im Lungengewebe wurden ATGL, LPCAT und ABCA₃ durch rhKGF, BM und rhKGF/BM-Kombinationsbehandlung gleichermaßen verstärkt exprimiert. Hyperoxie induzierte auto-protective Prozesse im Lungengewebe (↑Expression von PCNA als Proliferationsmarker, von ABCA₃ sowie von Peroxiredoxin-6 und Thioredoxin-Reduktase). Unter rhKGF-Einwirkung waren PCNA, ABCA₃ und Prdx6 ebenfalls stärker exprimiert; Hyperoxie verstärkte diese KGF-Effekte.

Schlussfolgerungen: rhKGF-Behandlung ist im Hinblick auf die vermehrte Expression von Enzymen der Phospholipidsynthese und des Phospholipidtrafficking dem BM gleichwertig. rhKGF unterstützt auto-protective Mechanismen zum Schutz vor oxidativem Stress und entfaltet seine Wirkungen auch bei hyperoxisch vorgeschädigten Lungen. Damit ist rhKGF eine Perspektive für die klinische Anwendung.

1) Gesche et al. Pediatr Pulmonol. 2011; 46: 882–895.