Die Gabe von Nexavar beeinflusst in hypoxischen Cholangiokarzinomzellen das Zellüberleben

Einleitung

Nexavar ist ein etabliertes Medikament zur Therapie des fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinoms. Ob dieses Medikament eine Therapie-Option bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen (CCC) darstellt, wurde bisher nicht untersucht. Eher unbeachtet blieben dabei auch Effekte auf hypoxische Tumorzellen und die damit verbundene erhöhte VEGF-Expression. Dieser Aspekt wurde hier untersucht.

Methodik

Die CCC-Zelllinien EGI–1 und MzCHA–2 wurden mit CoCl2 (0, 25, 50, 100µM; zur Simulierung der Hypoxie) und Nexavar (5µM) für 24 Stunden behandelt. Anschließend wurden die Effekte auf die Zellviabilität (MTT-Test), Proliferationsrate (Inkorporation von BrdU), Apoptose (DNA-Strangbrüche), intrazelluläre Signaltransduktion (AKT, p38-alpha) und VEGF-Sekretion mittels ELISA-Technik untersucht.

Ergebnis

Die Zellviabilität wurde durch CoCl2 kaum beeinflusst, sank aber durch Zugabe von Nexavar deutlich ab (um ca. 50% in beiden Zelllinien). Damit einher ging eine entsprechende Reduktion der Tumorzellproliferation (um 50% in EGI–1 und um 30% in MzCHA–2-Zellen). Die Apoptose war hingegen nicht beeinflusst. Die Effekte auf die Zellproliferation spiegelten sich auch in einer reduzierten Phosphorylierung von AKT und p38-alpha wider. Effekte waren in EGI–1-Zellen deutlicher nachweisbar als in MzCHA–2-Zellen. Die Sekretion von VEGF wurde durch CoCl2 nicht beeinflusst. Nexavar hingegen steigerte in beiden Zelllinien die VEGF-Sekretion um das zweifache im Vergleich zu den Kontrollen.

Diskussion

Die Simulation der Hypoxie mittels CoCl2 beeinflusste kaum die untersuchten CCC-Zellen. Die Gabe von Nexavar führte hingegen in diesen Zellen zu einer allgemeinen Hemmung der Zellproliferation und damit auch des Zellüberlebens. Die VEGF-Sekretion war überraschenderweise deutlich erhöht. Eine Kombinationstherapie mit z.B. Bevacizumab könnte die antitumorale Wirksamkeit noch mal verbessern.