Niclosamid inhibiert das Wachstum kolorektaler Lebermetastasen durch Reduktion der Wnt-Aktivität

Einleitung: Lebermetastasen bestimmen in hohem Maße die Prognose von Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC). Sowohl Primärtumor als auch Metastasen weisen eine gesteigerte Wnt-Aktivität auf. Daher wurde die proliferationshemmende Wirkung des antihelminthischen Niclosamids auf CRC-Tumorzellen und auf die Wnt-Signaltransduktion ex und in vivo untersucht.Methoden: CRC-Zellen (human SW–480 und SW–620, Ratte CC–531) und Fibroblasten wurden mit 1, 3, 10 und 50µM Niclosamid inkubiert. Die Wnt-Aktivität wurde durch Transfektion mit dem Wnt-responsiven TOPflash/ FOPflash Luciferase Plasmid quantifiziert. Zelltod wurde mittels Annexin-Färbung durchflusszytometrisch bestimmt. 1 Mio. CC–531 Zellen wurden über die Pfortader in die Leber von syngenen WAG/Rij Ratten implantiert und diese mit 20mg/kg Niclosamid für 14 Tage behandelt. Das Wachstum der CRC-Lebermetastasen wurde im MRT evaluiert. Die Expression von Tumorinvasivitäts- und Wnt-Markern wurde mittels real-time PCR ermittelt. Ergebnisse: Niclosamid hemmt signifikant das Wachstum der CRC-Tumorzelllinien (3µM bis 10µM) im Vergleich zu Fibroblasten; p≤0,05. Die Wnt-Aktivität der CC–531 Zellen konnte auf ein Viertel (10µM) reduziert werden. Die Tumorzellen zeigten hohe Apoptoseraten (>50% bei 10µM). Die Expression Wnt-assoziierter Proteine (Frizzled, APC, GSK3β) und Targets (jun, myc, CD44) sowie von Tumorrezeptoren (CXCR4, cMet) konnte signifikant gesenkt und damit das Metastasierungsverhalten inhibiert werden. In behandelten Ratten wurde die Tumorlast in der Leber auf ein Drittel reduziert. Die MRT-Auswertung ergab zudem ein umschriebenes Wachstumsmuster im Gegensatz zur diffusen Lebermetastasierung der Kontrolltiere.Zusammenfassung: Das zugelassene Antihelminthikum Niclosamid überrascht durch seine neu entdeckten chemotherapeutischen Eigenschaften. Der kanonische Wnt-Signalweg der CRC-Tumorzellen wird sowohl ex als auch in vivo gehemmt. Das Wachstum kolorektaler Lebermetastasen kann im Rattenmodell erheblich reduziert werden.

Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom - Wnt-Signalweg (LEF/TCF) - Niclosamid - syngenes - orthotopes Tiermodell (Ratte) - MRT-Untersuchung