Beschleunigtes Tumorwachstum des spontanen Hepatozellulären Karzinoms (HCC) in fibrotischer/zirrhotischer Leber im Mausmodell

Einleitung: Das hepatozelluläres Karzinom (HCC) entwickelt sich in der Regel auf dem Boden einer Leberfibrose/Zirrhose. Um zu verstehen, welchen Einfluss das inflammatorische Milieu der fibrotischen Leber auf die Entstehung eines HCC und auf den Erfolg eines immuntherapeutischen Therapieansatzes hat, wurde in dieser Arbeit ein Mausmodell für die Entstehung eines spontanen multifokalen HCC mit und ohne Leberfibrose entwickelt. Methoden: Diethylnitrosamine (DEN) wurde in 14 Tage alte Mäuse injiziert. Die Hälfte der Mäuse wurde zusätzlich mit einer Kombination aus Thioacetamid (TAA)/Ethanol (EtOH) behandelt, um eine Leberfibrose zu induzieren. Die Überlebensrate wurde über 8 Monate dokumentiert. Die Tiere wurden dann geopfert und die Tumorlast evaluiert. Die Fibrose wurde mittels van Gieson Färbung verifiziert. Die Expression von AFP im Tumor wurde mittels Western Blot detektiert. Ergebnisse: Acht Monate nach der Behandlung der Tiere mit DEN alleine zeigten 100% der Tiere ein multifokales HCC. Alle Mäuse, die zusätzlich mit TAA/EtOH behandelt wurden, entwickelten ein multifokales HCC sowie eine Leberfibrose. Die Tumorlast war in den Tieren mit Leberfibrose signifikant erhöht. 30% der Tiere mit Leberfibrose starben bereits 6 Monate nach der DEN Applikation, wohingegen 100% der Tiere in der Gruppe ohne Fibrose lebten. Alle Tumore zeigten eine positive Expression für AFP, jedoch war diese in den Tumoren von fibrotischen Lebern signifikant höher. Erste Analysen des Tumormilieus zeigten unterschiedliche Chemokinexpressionen zwischen HCC, die sich in zirrhotischer und nicht zirrhotischer Umgebung entwickelten. Diskussion: Es konnte ein spontanes mulifokales AFP-positives HCC Modell in gesunden Mäusen und in Mäusen mit fibrotischer Leber etabliert werden. Die Anwesenheit einer Leberfibrose scheint den Tumorprogess zu beschleunigen. Dieses Modell stellt eine Möglichkeit dar, die Initiation und Entwicklung des HCC zu untersuchen und neue Therapien zu entwickeln.

DEN - Fibrose - multifokales HCC