Z Gastroenterol 2012; 50 - P1_28
DOI: 10.1055/s-0031-1295758

Das Gallensäure-Phospholipid-Konjugat Ursodeoxycholyl-Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) vermindert die LPS-vermittelte Inflammation in der Leber

JM Ludwig 1, W Chamulitrat 1, W Stremmel 1, A Pathil 1
  • 1Innere Medizin IV, Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten und Vergiftungen, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg

Einleitung: LPS von Darmbakterien aktiviert die TLR4-vermittelte angeborene Immunantwort der Leber und trägt zur Entwicklung verschiedener inflammatorischer Lebererkrankungen bei. Das Konjugat Ursodeoxycholyl-Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) zeigte in verschiedenen NASH Maus- und Zellkulturmodellen hepatoprotektive Funktionen. Ziel der aktuellen Arbeit war es die entzündungshemmenden Eigenschaften von UDCA-LPE in der Leber näher zu untersuchen.

Ergebnisse: Kupfferzellen (KC) aus C57BL/6 Mäusen wurden nach LPS-Stimulation gewonnen und für 4h mit LPS (500ng/ml) sowie±UDCA-LPE (50/90µM) behandelt. Die weitere Analyse erfolgte mittels qRT-PCR. IL–6 stieg unter LPS um das 21,7x und fiel um bis zu 42% unter UDCA-LPE ab. TNF-α zeigte einen 4x Anstieg mit 29% Reduktion unter UDCA-LPE, ebenfalls signifikant vermindert wurde MCP–1. C57BL/6 Mäuse wurden für 5–6h mit Gal/LPS±UDCA-LPE (30mg/kg) behandelt und die Leber mittels qRT-PCR untersucht. Die erhöhte Expression von TLR4, TLR9 und MyD88 wurde durch UDCA-LPE um bis zu 68% reduziert. Die Mausmakrophagenzelllinie RAW 264.7 wurde für 1h mit 50/90µM UDCA-LPE präinkubiert zzgl. 4/20h 500ng/ml LPS. Die Ergebnisse der qRT-PCR zeigte einen massiven Anstieg von IL–6 und eine >99%Abnahme durch UDCA-LPE. Die Zunahme von TNF-α (26x) und TLR2 (2,4x) nahm um 66% ab. RANTES (219x) wurde um 90% vermindert. Weitere LPS-induzierte Gene mit signifikant reduzierter Expression nach UDCA-LPE-Behandlung waren MCP–1, TGF-β, NOX–2, NF-κB und MyD88. Des Weiteren verringert UDCA-LPE im WB nach 4h signifikant die Expressionen von iNOS um bis zu 74% und von NF-κB um 44%.

Schlussfolgerung: Die verminderte entzündliche Aktivierung von Makrophagen und KC durch UDCA-LPE nach LPS-Stimulation, in Kombination mit der Reduktion der TLR/MyD88-Expression in UDCA-LPE behandelten Gal/LPS-Mäusen, verdeutlichen die Bedeutung der anti-inflammatorischen Wirkung des Konjugates auf nicht-parenchymatöse Zellen im Rahmen entzündlicher Ereignisse der Leber.

Inflammation - Kupfferzellen - LPS - RAW 264.7 - UDCA-LPE