Atorvastatin vermindert die Proliferation und Apoptose in hepatischen Sternzellen durch die Seneszenz Induktion

Hintergrund: Die Transdifferenzierung von hepatischen Sternzellen (HSC) in myofibroblastische HSC (MFB) ist ausschlaggebend für die hepatische Fibrogenese. MFB weisen eine erhöhte Proliferation, Migration und Kollagensynthese auf. Die Behandlung mit Atorvastatin hemmt die Proliferation, Apoptose, sowie die Zytokin-Produktion der MFB in gallengangsligierten (BDL) Ratten in vivo (J. Hep. 2010). Die Effekte der Atorvastatin Behandlung und dessen Mechanismen in BDL Ratten wurden in vitro und in vivo untersucht. Methoden: Für die in vivo Experimente wurde BDL bei Ratten durchgeführt und nach 3 und 5 Wochen für 7 Tage mit Atorvastatin (15mg/kg/d) behandelt. Primäre Ratten-HSC wurden in vitro aktiviert und zu MFBs transdiffenziert. Sie wurden 3 Tage mit Atorvastatin inkubiert. Die mRNA-Spiegel der Zytokine (TGFb1, CTGF) und Prokollagen Ia wurden mittels Taqman-PCR gemessen. Die Proliferation wurde mit BrdU-Assay und die Apoptose durch FACS Analysen ermittelt. Scratch-Assays dienten zur Untersuchung der Migration. Mittels p21-Western Blot und β-Galactosidase-Färbung wurde die Seneszenz in vitro und in vivo untersucht. Ergebnisse: Die Atorvastatin-Inkubation verringerte Proliferation und Migration von MFB sowie die Zytokin- und Kollagen-Transkription. Die Apoptose wurde verringert. Atorvastatin erhöhte die Proteinexpression von Seneszenz-Markern wie p21 und β-Galactosidase in MFB. Auch in vivo wurde die hepatische p21-Expression erhöht. In αSMA und β-Galactosidase-Doppelfärbungen wurde bei Atorvastatin-behandelten Tieren eine erhöhte β-Galactosidase Expression in MFB gemessen. Diskussion: Diese Ergebnisse unterstützen die in vivo Daten, dass Statine die Proliferation, Apoptose, sowie die profibrotische Aktivität der MFB vermindern, vermutlich auf eine Seneszenz-Induktion.

Atorvastatin - Leberzirrhose - Seneszenz