Jak–2 Hemmung senkt den Pfortaderdruck bei der Leberzirrhose

Hintergrund: Der Portaldruck (PP) ist bei der Leberzirrhose auch durch hepatische Vasokonstriktion erhöht. Angiotensin II (AngII) ist ein bedeutender Vasokonstriktor. Es konnte bereits gezeigt werden, dass eine Stimulierung des Angiotensin II type 1 Rezeptors (AT1-Rezeptor) den RhoA/Rho-kinase-Signalweg via Jak2/Arhgef1 aktiviert und somit zur Kontraktion führt (Nat. Med., 2010). Wir haben die Bedeutung dieses Signalwegs bei der Leberzirrhose mit portaler Hypertension untersucht. Methoden: Wir untersuchten Leberproben der humanen Zirrhose, sowie aus zwei unterschiedlichen Zirrhosemodellen bei Ratten (BDL und CCl4) wurden mittels Westernblot auf Jak2, Arhgef1, RhoA und Rho-kinase untersucht. Transkriptionsanalysen wurden mittels real-time PCR durchgeführt. Die Hämodynamik wurde in vivo mittels der Mikrosphären Technik bestimmt. In situ Leberperfusion untersuchten die intrahepatische Kontraktilität. In aktivierten HSC wurde der Effekt vom Jak2-Inhibitor AG490 auf die Kontraktion untersucht. Ergebnisse: In der humanen Zirrhose sowie in beiden Zirrhosemodellen der Ratten war die Transkription und Proteinexpression von Jak2 und Arhgef1 erhöht. Ebenfalls war die Jak2 Aktivierung, gemessen an dessen Phosphorylierungsgrad, bei der Leberzirrhose erhöht. Der Jak2-Inhibitor AG490 verminderte bei zirrhotischen Ratten den hepatischen Widerstand und senkte den PP in vivo. Durch in situ Leberperfusion wurde die AngII Spezifität der Jak2-Hemmung nachgewiesen. Auch in vitro relaxierte AG490 aktivierte HSC dosisabhängig. Diskussion: Der Jak2/Arhgef1-Signalweg hat offenbar eine bedeutende Rolle bei der Leberzirrhose. Er moduliert den intrahepatischen Widerstand.

AG490 - HSC - Jak2 - Leberzirrhose