Schlüsselrolle von PGE2 im Circulus vitiosus der Prostaglandin- und Cytokin-vermittelten hepatischen Insulinresistenz

Hepatische Insulinresistenz führt zu Hyperglycämie im Metabolischen Syndrom, das im Typ II Diabetes mündet. Eine mutmaßliche Ursache ist die chronische Entzündung, die beide Erkrankungen begleitet und die Spiegel von Cytokinen und Cyclooxygenase-Produkten wie Prostaglandin E2 lokal und systemisch erhöht. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob PGE2 die Cytokinproduktion in Makrophagen moduliert und so neben der direkten Hemmung der Insulinsignalkette in Hepatozyten diese auch indirekt beeinflussen kann. Primäre Kupfferzellen (Ratte) und Peritonealmakrophagen (Maus) sowie die murinen und humanen Makrophagen-Zelllinien RAW264.7 und U937 wurden mit PGE2 inkubiert und die Expression von IL–6, OSM und TNFα durch RT-qPCR und Westernblot quantifiziert. Primäre Hepatozyten (Ratte) oder HepG2-Zellen (Mensch) wurden mit konditionierten Überständen der Makrophagen vorbehandelt und anschließend mit Insulin stimuliert. Die Aktivierung der Insulin- und Cytokinrezeptorsignalketten wurde durch Westernblot und RT-qPCR ausgewählter Zielgene quantifiziert. PGE2 induzierte in murinen und humanen Makrophagen bereits in geringer Dosis die Expression von Oncostatin M und IL–6, lies die TNFα-Expression aber unbeeinflusst oder hemmte sie. PGE2 sowie OSM, IL–6 und TNFα hemmten die Insulin-abhängige Induktion der Glucokinase in Rattenhepatozyten. Konditionierte Überstände der verschiedenen mit PGE2 behandelten Makrophagen erhöhten in Rattenhepatozyten bzw. HepG2-Zellen die STAT3-Phosphorylierung, SOCS3-Expression und aktivierten ERK1/2, während die Insulin-abhängige Glucokinase-Induktion vermindert war. Dies wurde durch gleichzeitige Behandlung mit einem OSM-neutralisierenden Antikörper aufgehoben. Da PGE2 die Insulin-stimulierte Glucoseverwertung in Hepatozyten sowohl direkt als auch indirekt durch die Induktion von Cytokinen wie OSM, die selbst die PGE2-Freisetzung stimulieren, hemmt, spielt es eine zentrale Rolle im Circulus vitiosus der Ausbildung hepatischer Insulinresistenz.

Literatur: [1]: Henkel et al. (2009). Aggravation by prostaglandin E2 of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. Hepatology 50 (3): 781-790. [2]: Henkel et al. (2011). Oncostatin M produced in Kupffer cells in response to PGE2: possible contributor to hepatic insulin resistance and steatosis. Laboratory Investigation 91 (7): 1107-1117.

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