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DOI: 10.1055/s-0031-1295745
Renin-überexprimierende Ratten, ein genetisches Tiermodell zur spontanen Fibrose und portalen Hypertension
Hintergrund: Die Aktivierung des Renin-Angiotensin Systems (RAS) trägt zur Entwickung der Fibrose und portalen Hypertension bei. Die AT1-Rezeptor-Stimulation durch AngII ist profibrotisch. AngII wird durch das Angiotensin-converting-Enzym–2 (ACE2) zu Ang (1–7) gespalten, dem Agonisten des mas-Rezeptors, der die profibrotischen Effekte antagonisiert. Wir untersuchten beide Systeme in transgenen Renin-überexprimierenden Ratten (mREN) vor und nach BDL.
Methoden: Der hepatische Hydroxyprolingehalt (HP) und die Sirius-Rot-Färbung quantifizierten die Fibrose. Die aSMA Expression (Western Blot, Immunofärbung) diente als Marker für die hepatische Sternzell(HSC)-Aktivierung. Die Transkription der RAS-Komponenten (Angiotensinogen (AG), ACE, ACE2, AT1-, mas-Rezeptor, Ratten-Renin, Maus-Renin2) wurde über die Taqman-PCR detektiert. Die Hämodynamik wurde mittels invasiver Druckmessung und Mikrosphären-Technik erfasst.
Ergebnisse: Die sham-operierten mREN-Ratten zeigten eine spontane HSC-Aktivierung und Fibrose. Dies könnte im Vergleich zum Wildtyp sowohl eine Folge des zusätzlichen Maus-Renin2-Gens als auch der verminderten ACE2-Transkription sein. Die unbehandelten mREN-Ratten wiesen einen erhöhten hepatischen Gefäßwiderstand und eine spontane portale Hypertension auf. Nach BDL waren die AG-, ACE-, ACE2-, AT1-Rezeptor und auch Maus-Renin2-Transkription in mREN im Vergleich zum WT vermindert, während der antifibrotische mas-Rezeptor hochreguliert war. Im Vergleich zum WT zeigten mREN-Ratten nach BDL eine verminderte Myofibroblasten Akkumulation und Fibrose.
Diskussion: mREN-Ratten entwickeln eine spontane Fibrose und portale Hypertension durch das zusätzlich mRen2-Gen. Nach BDL zeigten sie allerdings weniger Fibrose. Dies könnte eine Folge der Herabregulierung des Maus-Renins und des hochregulierten antifibrotischen mas-Rezeptors nach BDL sein.
Fibrose - Renin-Angiotensin-System - mRen2 - portale Hypertension