Rolle der Janus-Kinase 2 (Jak2) bei der AT1-Rezeptor-vermittelten hepatischen Fibrose

Hintergrund: Der hepatische AT1-Rezeptor und dessen intrazelluläre Signalkaskade sind wichtig in der Entwicklung der Leberfibrose. Es wurde gezeigt, dass Jak2/Arhgef–1 die Effektoren RhoA/Rho-Kinase an den AT1-Rezeptor (AT1R) koppeln (Nature med. 2010). In dieser Arbeit untersuchen wir die Rolle der AT1R-vermittelten Jak2-Aktivierung in der hepatischen Fibrogenese bei verschiedenen modifiziertenTiermodellen und in humanen Leberproben.

Methoden: Wir verwendeten das Modell der Renin-überexprimierenden Ratten (mREN) sowie AT1R-Knockout Mäuse (AT1-/-). Die hepatische Fibrose wurde durch Gallengangsligatur (BDL) und CCl4-Begasung hervorgerufen. Ferner wurden Angiotensin II (AngII)-Pumpen für 14 Tage in Ratten und Mäuse eingesetzt. Der Jak2-Inhibitor AG 490 (1mg/kg/Tag) wurde intraperitoneal für 7 Tage injiziert. In vitro aktivierte HSC wurden mit AG 490 inkubiert. Der hepatischen Hydroxyprolingehalt (HP) und die Sirius-Rot-Färbung (SR) quantifizierten die Fibrose. Die Transkription der AT1R-Effektoren wurde mittels PCR und ihre Protein-Expression durch Western Blot gemessen. Sowohl in Leberproben als auch in der Zellkultur wurde die aSMA-Färbung als Marker für aktivierte HSC verwendet.

Ergebnisse: Die Transkription, Protein-Expression und Aktivierung von AT1R, Jak2, Arhgef–1, RhoA und Rho-kinase waren in fibrotischen Proben erhöht. AngII induzierte die hepatische Fibrose bei Wildtyptieren, mREN-Ratten entwickelten bereits eine spontane Fibrose. Die Jak2-Hemmung durch AG 490 senkte die AT1R-vermittelte Fibrogenese (HP und SR) und die HSC-Aktivierung in vivo und in vitro.

Diskussion: Der AT1R vermittelt seine profibrotischen Eigenschaften auch über den Jak2/Rho-Kinase-Signalweg. Damit eröffnet die Jak2-Hemmung einen neuen antifibrotischen Therapieansatz.

AG 490 - AT1-Rezeptor - Jak2 - Leberfibrose