Heparin wirkt antiinflammatorisch auf das Endometrium durch Interaktion mit TNF-α- und IFN-γ-aktivierten Signalwegen

Ziel: Die beiden inflammatorischen Zytokine TNF (Tumor Nekrose Faktor)-α und IFN (Interferon)-γ beeinflussen die Implantation des Embryos und damit grundlegend den weiteren Verlauf der Schwangerschaft. Beide Faktoren sind u.a. für die Pathogenese des wiederholten Implantationsversagens und habitueller Aborte wichtig, wobei eine Therapie bzw. Prophylaxe mit Heparinen positive Effekte zu haben scheint. Es wurde daher untersucht, ob Heparin einen Effekt auf TNF-α- und IFN-γ-vermittelte Signale im Endometrium hat.

Methodik: Humane endometriale Stromazellen wurden aus Hysterektomiepräparaten isoliert und in vitro dezidualisiert. Nach Inkubation mit TNF-α oder IFN-γ wurden relevante Signalwege mittels Durchflusszytometrie (I (inhibitor of) κ-Bα, IFN-γR (Rezeptor)), Transkriptionsfaktor-Assay und Immunfluoreszenzfärbung (NF (nuclear factor)-κB), In-Cell-Western-Assay (STAT (signal transducer and activator of transcription)–1-Phosphorylierung) und real-time RT-PCR (IRF (IFN-response-factor)–1 und Nmi (N-myc-interactor) analysiert.

Ergebnis: Heparin hat keinen Einfluss auf die TNF-α-vermittelte Degradation von IκBα im Zytoplasma, hemmt jedoch die transkriptorische Aktivierung von NF-κB im Zellkern. Die IFN-γ-induzierte Aktivierung des STAT–1-Signalweges durch Phosphorylierung und die nachfolgende Genaktivierung von IRF–1 werden ebenfalls von Heparin dosisabhängig gehemmt. Ursache hierfür ist eine Interferenz von Heparin mit IFN-γ bezüglich dessen Bindung an die Zellmembran.

Schlussfolgerung: Heparin hemmt die Signalweginduktion inflammatorischer Zytokine in humanen Endometrium durch unterschiedliche Mechanismen. Diese molekularen Beobachtungen unterstreichen die pharmakologische Bedeutung von Heparinen über ihre klassische antikoagulatorische Wirkung hinaus. Aus klinischer Sicht stellen Heparin und seine Derivate somit interessante antiinflammatorische Substanzen dar, die für die Prophylaxe und Therapie von Schwangerschaftspathologien auf dem Boden von Implantationsstörungen eine wichtige Rolle spielen könnten.

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