Palladium-Catalyzed Benzylic Cross-Couplings of Pyridine N-Oxides

Abstract

Palladium-catalyzed C-H couplings (C _SP ^³ -C _SP ^² ) of pyridine N-oxides with benzyl chloride derivatives is reported. It provides a novel and easy process for the synthesis of 2-benzylpyridine derivatives through benzylic cross-couplings of pyridine N-oxides.

Key words

palladium - benzylation - pyridine N-oxide - C-H couplings

References and Notes

• 1a Daugulis O. Do H.-Q. Shabashov D. Acc. Chem. Res.  2009,  42:  1074 
• 1b Yu J.-Q. Giri R. Chen X. Org. Biomol. Chem.  2006,  4:  4041 
• 1c Alberico D. Scott ME. Lautens M. Chem. Rev.  2007,  107:  174 
• 1d Chen X. Engle K.-M. Wang D.-H. Yu J.-Q. Angew. Chem. Int. Ed.  2009,  48:  5094 
• 1e Li C.-J. Acc. Chem. Res.  2009,  42:  335 
• 1f Kakiuchi F. Kochi T. Synthesis  2008,  3013 
• 1g Seregin IV. Gevorgyan V. Chem. Soc. Rev.  2007,  36:  1173 
• 1h Ranjit S. Liu X. Chem. Eur. J.  2010,  17:  1105 
• 1i Kirchberg S. Tani S. Ueda K. Yamaguchi J. Studer A. Itami K. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  2387 
• 1j Han W. Mayer P. Ofial AR. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  2178 
• 1k Pintori DG. Greaney MF. J. Am. Chem. Soc.  2011,  133:  1209 
• 1l Wang GW. Yuan TT. Li DD. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  1380 
• 1m Li H. Liu J. Sun CL. Li BJ. Shi ZJ. Org. Lett.  2011,  13:  276 
• 1n Ciana CL. Phipps RJ. Brandt JR. Meyer FM. Gaunt MJ. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  458 
• 1o Kitahara M. Umeda N. Hirano K. Satoh T. Miura M. J. Am. Chem. Soc.  2011,  133:  2160 
• 2a Join B. Yamamoto T. Itami K. Angew. Chem. Int. Ed.  2009,  48:  3644 
• 2b Zaitsev VG. Shabashov D. Daugulis O. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  13154 
• 2c Beck EM. Grimster NP. Hatlev R. Gaunt MJ. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  2528 
• 2d Campeau L.-C. Staurt DR. Leclerc J.-P. Bertrand-Laperle M. Villemure E. Sun H.-Y. Lasserre S. Guimond N. Lecavallier M. Fagnou K. J. Am. Chem. Soc.  2009,  131:  3291 
• 2e Chen X. Goodhue CE. Yu JQ. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  12634 
• 2f Scarborough CC. McDonald RI. Hartmann C. Sazama T. Bergant A. Stahl SS. J. Org. Chem.  2009,  65:  914 
• 2g Wang Z. Li KZ. Zhao DB. Lan JB. You JS. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  5365 
• 2h Bugaut X. Glorius F. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  7479 
• 2i Xi PH. Yang F. Qin S. Zhao DB. Lan JB. Gao G. Hu CW. You JS. J. Am. Chem. Soc.  2010,  132:  1822 
• 3a Hwang SJ. Kim HJ. Chang S. Org. Lett.  2009,  11:  4588 
• 3b Hwang SJ. Cho SH. Chang S. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  16158 
• 3c Mukai T. Hirano K. Satoh T. Miura M. Org. Lett.  2010,  12:  1360 
• 3d Lapointe D. Fagnou K. Org. Lett.  2009,  11:  4160 
• 3e Verrier C. Hoarau C. Marsais F. Org. Biomol. Chem.  2009,  7:  647 
• 4 Zhang YH. Shi BF. Yu JQ. Angew. Chem. Int. Ed.  2009,  48:  6097 
• 5a Ackermann L. Novak P. Vicente R. Hofmann N. Angew. Chem. Int. Ed.  2009,  48:  6045 
• 5b Ackermann L. Novák P. Org. Lett.  2009,  11:  4966 
• 6a Baglev MC. Glover C. Merritt EA. Synlett  2007,  2459 
• 6b Nicolaou KC. Scarpelli R. Bollbuck B. Werschkun B. Pereira MMA. Wartmann M. Altmann KH. Zaharevitz D. Gussio R. Giannakakou P. Chem. Biol.  2000,  7:  593 
• 6c Quiroga J. Trilleras J. Insuasty B. Abonia R. Nogueras M. Marchal A. Cobo J. Tetrahedron Lett.  2010,  51:  1107 
• 6d Nolan EM. Jaworski J. Okamoto KI. Hayashi Y. Sheng M. Lippard SJ. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  16812 
• 6e Oliva B. Miller K. Caggiano N. O’Neill AJ. Guny GD. Hoemann MZ. Hauske JR. Chopra I. Antimicrob. Agents Chemother.  2003,  47:  458 
• 6f Baxter PNW. Lehn JM. Fischer J. Youinou MT. Angew. Chem. Int. Ed.  1994,  106:  2432 
• 6g Lehn JM. Science  2002,  295:  2400 
• 7a Burton PM. Morris JA. Org. Lett.  2010,  12:  5359 
• 7b Rizk T. Bilodeau EJ.-F. Beauchemin AM. Angew. Chem. Int. Ed.  2009,  48:  8325 
• 7c Ohmiva H. Yorimitsu H. Oshima K. Chem. Lett.  2004,  33:  1240 
• 7d Mousseau JJ. Larivée A. Charette AB. Org. Lett.  2008,  10:  1614 
• 8 Shang R. Yang ZW. Wang Y. Zhang SL. Liu L. J. Am. Chem. Soc.  2010,  132:  14391 
• 9 Niwa T. Yorimitsu H. Oshima K. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  2643 
• 10 Duez S. Steib AK. Manolikakes SM. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2011,  50:  7686 
• 11a Campeau LC. Rousseaux S. Fagnou K. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  18020 
• 11b Cho SH. Hwang SJ. Chang S. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  9254 
• 11c Ackermann L. Fenner S. Chem. Commun.  2011,  47:  430 
• 11d Duric S. Tzschucke CC. Org. Lett.  2011,  13:  2310 
• 11e Seiple IB. Su S. Rodriguez RA. Gianatassio R. Fujiwara Y. Sobel AL. Baran PS. J. Am. Chem. Soc.  2010,  132:  13194 
• 11f Fujiwara Y. Domingo V. Seiple IB. Gianatassio R. Bel MD. Baran PS. J. Am. Chem. Soc.  2011,  133:  3292 
• 12 Campeau LC. Schipper DJ. Fagnou K. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  3266 
• 13 Mai WP. Yuan JW. Li ZC. Sun GC. Qu LB. Synlett  2012,  23:  145 

14

General Procedure: An 50-mL vial was charged with magnetic stir bar, pyridine N-oxide (1a; 1.5 mmol), benzyl chloride (2a; 1.0 mmol), Pd(OAc)₂ (0.05 mmol), t-Bu₃P-HBF₄ (0.1 mmol), K₂CO₃ (2.0 mmol), followed by anhyd toluene (3 mL). After stirring at 110 ˚C for 16 h, the reaction mixture was filtered through Celite (washed with MeOH and CH₂Cl₂). The combined organic phase was then evaporated under reduced pressure and the isolated yield was obtained by flash chromatography column on silica gel (gradient eluent of MeOH in CH₂Cl₂: 1-5%).
2-Benzylpyridine N -Oxide (3aa): yellow solid. ^¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33-7.40 (m, 2 H), 7.28-7.31 (m, 3 H), 6.95-7.19 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 1 H), 4.28 (s, 2 H). ^¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 151.9, 139.4, 136.2, 129.7, 128.8, 127.1, 125.8, 125.6, 123.6, 36.5. MS (ESI): m/z = 186.0 [M + 1]⁺. HRMS (ESI): m/z [M + H]⁺ calcd for C₁₂H₁₂NO⁺: 186.0919; found: 186.0913.
2-(2-Methylbenzyl)pyridine N -Oxide (3ab): ^¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.10-7.27 (m, 6 H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H). ^¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 151.3, 139.4, 137.2, 134.4, 130.6, 127.5, 126.5, 125.7, 125.9, 125.1, 123.4, 34.4, 19.3. HRMS (ESI): m/z [M + H]⁺ calcd for C₁₃H₁₄NO⁺: 200.1075; found: 200.1073.
2-(4-Fluorobenzyl)pyridine N -Oxide (3ac): pale yellow solid. ^¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.19-7.28 (m, 4 H), 6.99-7.07 (m, 3 H), 4.26 (s, 2 H). ^¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 163.2, 160.7, 151.6, 149.5, 131.9, 131.2, 125.7, 123.7, 123.9, 115.8, 35.8. HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ calcd for C₁₂H₁₁FNO⁺: 204.0825; found: 204.0827.
2-(3-Trifluoromethylbenzyl)pyridine N -Oxide (3ad): ^¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.28-8.30 (m, 1 H), 7.44-7.55 (m, 4 H), 7.18-7.21 (m, 2 H), 7.00-7.03 (m, 1 H), 4.32 (s, 2 H). ^¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 150.8, 139.6, 137.3, 137.1, 133.0, 131.2, 130.9, 128.6, 129.3, 126.2, 126.17, 126.13, 126.1, 125.9, 125.7, 125.4, 124.1, 123.99, 123.95, 123.91, 122.66, 36.4. HRMS (ESI): m/z [M + H]⁺ calcd for C₁₃H₁₁F₃NO⁺: 254.0793; found: 254.0796.