Die prognostische und prädiktive Bedeutung der Sphingolipide beim primären Mammakarzinom

Fragestellung:

Sphingolipide sind Membranlipide, die als Regulatoren von Entzündung, Apoptose, Angiogenese und Zelldifferenzierung wirken. Ziel unserer Untersuchung war die Evaluation der prognostischen und prädiktiven Bedeutung der Sphingolipide beim primären Mammakarzinom.

Methode:

Wir analysierten die Genexpression mittels Affymetrix U133 A Microarrays von 43 Genen aus dem Sphingolipidmetabolismus an 1269 primären Mammakarzinomen und korrelierten diese mit der Östrogenrezeptorexpression. Anschließend untersuchten wir die prognostische Bedeutung der Sphingosinkinase 1 (SPHK1), der sauren Ceramidase (ASAH), der Dihydroceramidsynthase (LASS) und der Glucosylceramidsynthase (GCS). Zusätzlich untersuchten wir die prognostische und prädiktive Bedeutung der SPHK1 immunhistochemisch an TMAs aus der GEPARDuo Studie.

Ergebnisse:

Wir beobachteten eine signifikant höhere Expression von SPHK1, Ceramidgalatosyltransferase, GD3-Synthase und BNIP3 in ER negativen Karzinomen, während Glucosylceramidsynthase, LASS 4, LASS 6 und ASAH1 eine signifikant höhere Expression in ER positiven Karzinomen aufwiesen. In den Überlebensanalysen zeigte sich ein schlechteres krankheitsfreies Überleben bei höherer Sphk1 Expression sowohl im Gesamtkollektiv (p=0,05) als auch im ER positiven Subkollektiv (p=0,008). Bei getrennter Betrachtung von ER positiven und negativen Karzinomen zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil (p=0,0006) bei hoher ASAH 1 Expression in ER positiven Mammakarzinomen, während LASS 4 und LASS6 keine signifikanten Unterschiede aufwiesen. Für Tumoren mit niedriger GCS Expression ließ sich ein Vorteil im krankheitsfreien Überleben nur univariat nachweisen.

In einer retrospektiven Untersuchung an neoadjuvanten TMA-Proben der GEPARDuo Studie konnte die höhere Expression in ER negativen Mammakarzinomen bestätigt werden (p=0,073), ein signifikanter prognostischer Effekt war nicht nachweisbar. Ein Trend zu einer höheren pCR Rate (p=0,076) war bei höherer SPHK1 Expression in Luminal A Mammakarzinomen zu beobachten.

Schlussfolgerung:

Verschiedene Enzyme des Sphingolipidstoffwechsels weisen eine östrogenabhängige Expression bei primären Mammakarzinomen auf. Für die SPHK1 und ASAH1 ließ sich eine prognostische Bedeutung unter Verwendung der Genexpressionsanalyse nachweisen. Ein prädiktiver Wert kann für bestimmte Enzyme derzeit nur vermutet werden und ist Gegenstand zukünftiger Untersuchungen.