Funktionelle, immunmodulatorische Polymorphismen im TLR-4 Rezeptor und prurinergen Rezeptor P2RX7 und ihr prädiktives Potential im Rahmen einer anthrazyklin- und taxan-basierten neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom

Fragestellung:

Bestimmte Chemotherapeutika, u.a. Anthrazykline lösen einen immunogenen Zelltod aus. Die hierdurch bedingte anti-Tumor Immunreaktion trägt im Mausmodell maßgeblich zur Effektivität dieser Chemotherapien bei. Eine zentrale Rolle spielen hierbei der Toll-like-Receptor 4 und der prurinerge Rezeptor P2RX7. In entsprechenden knock-out Mäusen lässt sich kein merkliches Ansprechen durch eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erreichen. Zwei funktionelle Polymorphismen in beiden Genen korrelieren bei primärem Mammakarzinom nach Anthrazyklin-haltiger adjuvanter Chemotherapie mit einer deutlich schlechteren Prognose. Hier untersuchen wir den direkten Einfluss auf das Therapieansprechen unter neoadjuvanter Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom mit pathologischer Komplettremission (pCR) als primärem Endpunkt.

Methode:

257 Patientinnen mit cT2–4 cN0–2 M0 Mammakarzinom wurden im Rahmen einer internatioalen randomisierten Phase II Multicenter-Studie entweder mit 4 Zyklen Doxorubicin/Pemetrexed oder 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophsphamid beides gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel behandelt. Die Polymorphismen in den beiden Genen (TLR-4: rs4986790, P2RX7: rs3751143) wurden in Keimbahn-DNA der Patientinnen mittels TaqMan Genotypisierungs-Assays analysiert und mit klinisch-pathologischen Variablen sowie pCR korreliert.

Ergebnisse:

TLR4 Asp/Asp (rs4986790) korreliert signifikant mit klinischem Lymphknotenbefall vor Beginn der Chemotherapie (OR 2,81, 95% KI: 1,1–7,62; p=0,026). Anonsten zeigten sich keine signifikanten Assoziationen zwischen den beiden Polymorphismen und klassischen klinisch-pathologischen Variablen. Der P2RX7 Glu/Glu Genotyp korreliert in der univariaten Analyse mit dem klinischen Ansprechen (CR/PR vs. SD/PD) nach 8 Zyklen (OR: 2,50, 95%KI 1,08–6,36; P00,02), jedoch nicht mit einer pCR (ypT0/Tis & ypT0/Tis ypN0). Keiner der Polymorphismen korrelierte in der multivariaten Analyse mit einer pCR (beide Definitionen, s.o.). Hier zeigte sich alleine ein negativer Hormonrezeptorstatus als signifikanter Prädiktor.

Schlussfolgerungen:

Ein direkter Einfluss der Polymorphismen in TLR4 und P2RX7 auf das Ansprechen einer neoadjuvanten Chemotherapie lässt sich in unserer Untersuchung nicht nachweisen. Für die Validierung einer möglichen prognostische Bedeutung ist noch eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich.