G-Protein-gekoppelter Estrogenrezeptor GPR30 und Tamoxifenresistenz beim Mammakarzinom

Fragestellung:

Tamoxifen ist das am häufigsten verwendete antihormonelle Medikament zur Behandlung von Frauen mit hormonabhängigem Brustkrebs. Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkung des neuen G-Protein-gekoppelten Estrogenrezeptors (GPR30) in der Entwicklung einer Tamoxifen-Resistenz zu überprüfen.

Methode:

Um die Rolle von GPR30 bei der Tamoxifenresistenz in vitro zu erforschen entwickelten wir tamoxifenresistente Mammakarzinom-Zellen (TAM-R). Die in vitro Ergebnisse wurden in einer retrospektiven Analyse von 323 Mammakrzinompatientinnen überprüft.

Ergebnisse:

In TAM-R Zellen wirkte Tamoxifen nicht mehr inhibierend sondern stimulierend auf das Zellwachstum. TAM-R Zellen zeigten eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Estradiol mit konsequenter Translokation von GPR30 an die Zelloberfläche. Durch Aktivierung von GPR30 konnte Tamoxifen die MAPK-Phosphorylierung und das Zellwachstum in TAM-R Zellen stimulieren. Die agonistische Wirkung von Tamoxifen wurde durch die GPR30- Downregulation, EGFR und c-Src Inhibition wieder umgekehrt, die resistenten Zellen wurden wieder sensibel. Die kontinuierliche Aktivierung von GPR30 in Mammakarzinom Wildtyp MCF-7 Zellen mit dem spezifischen GPR30 Agonist G1 führte ebenso zu einer Tamoxifenresistenz.

Diese Ergebnisse wurden in einer retrospektiven Analyse überprüft. Dafür untersuchten wir Gewebe von 323 Mammakarzinompatientinnen. Eine positive GPR30 Expression wurde in 56,7% der Mammakarzinome nachgewiesen. Die GPR30 Expression korrelierte signifikant mit der Expression von EGFR und HER2 (p<0,001). Das Gesamtüberleben zeigte keinen Zusammenhang mit der GPR30- Expression (p=0,106). Im Gegensatz dazu war das rezidiv- freie Überleben (RFÜ) bei den GPR30-positiven Patientinnen deutlich verkürzt (p=0,037) unter einer Tamoxifentherapie.

In 33 gepaarten Biopsien, erhalten bevor und nach einer adjuvanten Therapie, stieg die GPR30 Expression deutlich unter einer Tamoxifen- Behandlung an (p=0,001).

Schlussfolgerungen:

Diese Daten belegen die Schlüsselrolle der GPR30/EGFR- Signalwegs in der Entwicklung einer Tamoxifenresistenz. Die Hemmung dieser Signalkaskade ist eine Option die antihormonelle Therapie des Mammakarzinoms zu verbessern. GPR30 prognostiziert ein schlechtes RFÜ bei Mammakarzinompatientinnen unter Tamoxifentherapie.