Regulation des CXCR3-Chemokin-Systems durch Hemmung der Cyclooxygenase – eine Möglichkeit zur Verbesserung der Immunintervention beim Mammakarzinom

Fragestellung:

In Maustumormodellen locken die beiden durch IFN-γ induzierbaren Chemokine und CXCR3-Rezeptor-Liganden CXCL9 und CXCL10 tumor-suppressive Lymphozyten chemotaktisch in den Tumor und bremsen so Tumorwachstum und Metastasierung. Dementsprechend korreliert eine erhöhte intratumorale Expression dieser Chemokine auch in Brusttumoren des Menschen mit der Zahl der infiltrierenden Lymphozyten und einem verbesserten Therapieansprechen.

Ziel unseres Projekts ist es, die Regulation und Funktion dieser Chemokine im Brustkrebs zu untersuchen, um daraus Wege abzuleiten, ihre Konzentration und damit die Infiltration durch Lymphozyten im Brustkrebs zu erhöhen – eine unabdingbare Voraussetzung für jeden immunologischen Therapieansatz. Ein potentieller pharmakologischer Kandidat hierzu ist der Cyclooxygenase (COX)-Pathway, da eine COX-Hemmung Tumorwachstum in einer Lymphozyten- und IFN-γ-abhängigen Weise blockiert.

Methode:

Humane Brustkrebszellen wurden mit IFN-γ±Prostaglandin E₂ (PGE₂) oder COX-Inhibitoren (Aspirin, Indomethacin, Celecoxib) stimuliert und die CXCL9- und CXCL10-Sekretion mittels ELISA gemessen. In 50 Brustkrebsproben wurde die COX-Expression (COX-1 und COX-2) mittels Westernblot bestimmt und mit der intratumoralen CXCR3-Liganden-Konzentration (ELISA) korreliert.

Ergebnisse:

PGE₂, das COX-Hauptprodukt, unterdrückt die Chemokin-Freisetzung aus Brustkrebszellen, während sie durch Aspirin und Indomethacin signifikant erhöht wird. Celecoxib hat letzteren Effekt nur in niedrigen Konzentrationen, bei höheren Konzentrationen überwiegen COX-unabhängige Effekte und die Chemokin-Sekretion wird vermindert. In den Patientenproben zeigen COX-überexpirimierende Brusttumoren eine signifikant verminderte CXCL9-Konzentration, ein Hinweis darauf, das die von uns im Zellmodell gefundenden Effekte tatsächlich auch in vivo relevant sind.

Schlussfolgerung:

Eine Unterdrückung der endogenen PGE₂-Synthese durch COX-Inhibitoren verbessert die Freisetzung chemotaktischer CXCR3-Chemokine aus Brustkrebszellen. Dies könnte ein einfacher pharmakologischer Weg sein, um die Infiltration von Brusttumoren durch tumor-suppressive Lymphozyten – und damit tumor-immunologische Therapieansätze – zu verbessern. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die unselektiven COX-Inhibitoren dazu besser geeignet sind als Celecoxib, der einzige bisher in prospektiven Studien untersuchte COX-Inhibitor.