Mechanismen des „tumor immune escape„ in tripelnegativen Mammakarzinomen (TNBC) mit und ohne BRCA 1 Mutation

Einleitung:

Tripelnegative Mammakarzinome sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert, obwohl diese Tumoren chemosensitiv sind. Dies könnte zum Teil durch die immunsuppressive Mechanismen der Tumorzellen („tumor immune escape„) bedingt sein. Die vorliegende Arbeit untersucht die Immunantwort auf tripelnegative Tumorzellen sowie die Präsenz immunsupressiver Faktoren im Tumor (pAKT-Expression, Infiltration mit regulatorischen T-Zellen (Tregs)).

Methoden:

Die NK-Zell induzierte Lyse wurde in den humanen Mammakarzinomzelllinien MCF 7 (ER/PR pos.), HCC 1937 (tripelnegativ, BRCA 1 mutiert) und HCC 1806 (tripelnegativ) evaluiert. Die Expression von pAKT und die Infiltration mit Tregs wurde immunhistochemisch bestimmt und semiquantitativ (0 keine Expression-3 starke Expression) ausgewertet. Kontrollgruppen: Fibroadenome (N=6), prohpyhlaktische Mastektomien (BRCA 1 mutiert, N=3), ER/PR + Mammakarzinome (N=13). Tripelnegative Mammakarzinome: N=9 BRCA Wildtyp, N=6 BRCA 1 mutiert.

Ergebnisse:

Bei einer Effektor/Target-Ration von 10/1 war die NK-Zell bedingte Lyse in HCC 1937 und HCC 1806 im Vergleich zu MCF 7 um jeweils um den Faktor 2,27 bzw. 4,45 gesteigert. Fibroadenome und Mastektomiepräparate wiesen keine Infiltration mit Tregs auf. Die Stärke der Infiltration mit Fox P3 positiven T-Zellen betrug im Mittel 0,92 +/- 0,75 bei den ER/PR + und 2,66 +/-0,5 (p<0,05) bei den TNBC und 2,16 +/-0,98 (p<0,05) bei den TNBC/BRCA mutierten Mammakarzinomen. Der Grad der Expression von pAKT betrug 1,45 +/- 1,29 bei den ER/PR + und 1,77 +/-1,20 bei den TNBC und 2,66 +/-0,51 (p<0,05) bei den TNBC/BRCA mutiertem Mammakarzinomen.

Schlussfolgerung:

Tripelnegative Mammakarzinomzellen stimulieren die NK-Zellimmunantwort stärker als ER-positve MCF-7 Zellen. Dies könnte erklären warum in tripelnegativen Tumorpräparaten die Infiltration mit immunsuppressiven Tregs kompensatorisch gesteigert ist. In anderen Tumorentitäten wie dem Ovarialkarzinom, ist die Treg-Infiltration mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. Die beobachtete signifikant höhere Infiltration von Tregs im TNBC spricht dafür, dass die schlechte Prognose dieser Subentität durch „tumor immune escape„ bedingt sein könnte und legt die Untersuchung immunmodulatorischer Therapiestrategien in diesen Tumoren nahe.