Einfluss von Bisphosphonaten auf zelluläre Wechselwirkungen zwischen Osteoblasten und Mammakarzinomzellen

Fragestellung: Beim Mammakarzinom werden Bisphosphonate in der Therapie von Knochenmetastasen erfolgreich eingesetzt. Der klinischen Hauptwirkung der Bisphosphonate liegt die Hemmung der osteoklastischen Aktivität zugrunde, welche ihrerseits für die Beeinflussung der Osteoklasten-Tumorzell-Wechselwirkungen verantwortlich ist. Neben den Auswirkungen auf Osteoklasten deuten erste Daten auch auf eine direkte Aktivität dieser Substanzklasse auf knochenaufbauende Osteoblasten hin. Die genauen Wirkmechanismen von Bisphosphonaten auf das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und Mammakarzinomzellen sind jedoch nicht vollständig verstanden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Effekte der unterschiedlichen Bisphosphonate (Zoledronat, Ibandronat, Pamidronat) auf Interaktionen zwischen Mammakarzinomzellen und humanen Osteoblasten in vitro untersucht.

Methoden: Der Einfluss von Bisphosphonaten auf Osteoblasten-Tumorzell-Wechselwirkungen wurde in Migrations- und Zell-Adhäsionsstudien analysiert.

Ergebnisse: Mittels indirekter Ko-Kultivierung von Mammakarzinomzellen und Osteoblasten im „Wound-healing„-Assays und in Transwell-Experimenten konnte gezeigt werden, dass sezernierte Faktoren humaner Osteoblasten die Migration der invasiven Mammakarzinomzellen MDA-MB-231 bedeutend verstärken. Die Zugabe von Bisphosphonaten für 48h induzierte eine konzentrationsabhängige Hemmung der Tumorzellmigration durch Zoledronat und Pamidronat, während Ibandronat auch bei der höchsten Konzentration unwirksam war. Ferner wurde ein stark adhäsives Verhalten der Mammakarzinomzellen an die von Osteoblasten sezernierten extrazellulären Matrixmoleküle demonstriert. Durch die Inkubation der Tumorzellen mit Zoledronat und Pamidronat für 72h erfolgte eine bedeutende Reduktion der beobachteten adhäsiven Zell-Matrix-Wechselwirkungen insbesondere an Kollagen Typ I und IV, Fibronektin und Tenascin-C.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie dokumentieren einen Einfluss der Bisphosphonate Zoledronat und Pamidronat auf zelluläre Wechselwirkungen zwischen Mammakarzinomzellen und humanen Osteoblasten. Die Beeinflussung der Osteoblasten-vermittelten Tumorzelleigenschaften durch Bisphosphonate liefert eine weitere Erklärung für die reduzierende Wirkung dieser Substanzen bei der Knochenmetastasierung.