Interleukin-8 ist bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen aktiviert und mit der Akkumulation intrahepatischer Makrophagen in humaner Leberfibrose assoziiert

Hintergrund: IL-8 ist ein Chemokin, das chemotaktisch auf Neutrophile Granulozyten wirkt. Die Bedeutung von IL-8 in der akuten Leberzellschädigung ist gut untersucht, jedoch liegen bislang kaum Hinweise für die Funktion in chronischen Lebererkrankungen vor. In der alkoholischen Hepatitis und HCV-Infektion wurden erhöhte IL-8 Spiegel gemessen. Ziel unserer Studie war es, die Regulation von IL-8 und der Rezeptoren CXCR1/CXCR2 sowie der durch IL-8 aktivierbaren Zellen in der chronischen Lebererkrankung näher zu charakterisieren.

Methoden: IL-8 wurde im Serum von Patienten (n=200) mit verschiedenen Stadien chronischer Lebererkrankungen und gesunden Probanden (n=141) gemessen. Zusätzlich quantifizierten wir die intrahepatischen Il-8, Cxcr1 und Cxcr2 mRNA Expression und immunhistochemisch die Akkumulation von Makrophagen (CD68) und Neutrophilen Granulozyten (MPO) in Leberproben (n=41). Die CXCR1 und CXCR2 Expression wurde auf isolierten zirkulierenden Monozyten evaluiert. Stimulationsassays dienten der Bestimmung der differentiellen IL-8 Sekretion durch verschiedene Immunzellen.

Ergebnisse: IL-8 war bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen signifikant erhöht. Die höchsten Konzentrationen ließen sich bei Patienten mit Child C-Zirrhose und Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen messen. IL-8 korreliert mit der Lebersynthese, Zytokinen und Chemokinen sowie Fibrosemarkern. Intrahepatisch werden IL-8 und CXCR1 in der Fibrose hochreguliert, jedoch besteht nur bei der PBC eine Assoziation zur der Infiltration Neutrophiler Granulozyten. Die IL-8 und CXCR1 Expression korreliert mit der intrahepatischen Akkumulation von Makrophagen. Korrespondierend weisen periphere Monozyten von Leberpatienten eine höhere CXCR1 Expression auf als Monozyten von Gesunden. Kultivierte Makrophagen von Patienten sezernieren mehr IL-8 in vitro. Vor allem proinflammatorische CD16+ Monozyten/Makrophagen sezernieren IL-8.

Schlussfolgerung: Die IL-8-Expression im Serum und in der Leber ist bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen signifikant erhöht. Unsere Daten legen nahe, dass IL-8 signifikant die hepatische Entzündung unterstützt. Wir zeigen ferner, dass IL-8 über CXCR1 eine Rekrutierung und Akkumulation von Makrophagen in der humanen Leberfibrose steuern könnte.