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DOI: 10.1055/s-0031-1285681
Keratin 8 Varianten prädisponieren zur Hepatotoxizität von Azetaminophen
Hintergrund: Die Keratine 8 und 18 (K8/K18) sind Intermediärfilamente der Epithelien des Verdauungstraktes und zeigen eine wichtige zytoprotektive Funktion. Folglich prädisponieren K8/K18 Varianten beim Menschen zur Entwicklung/dem Fortschreiten chronischer Lebererkrankung und zu akuter Hepatotoxizität von Azetaminophen.
Ziele: Untersuchung der Mechanismen von K8 Varianten-basierter Prädisposition zu Leberschaden in transgenen K8 G62C oder K8 R341C überexprimierenden Mäusen.
Methoden: Analysen in krankheitsrelevanten Maus-Modellen (Azetaminophen- und Concavacain A-induzierte Leberschädigung) wurden ergänzt von Experimenten mit Hepatozyten-Kulturen. Um die Ergebnisse der Experimente zu beurteilen, wurden Immunfärbungen, histologische Färbungen, Immunoblotting, real time RT-PCR und serologische Analysen verwendet.
Ergebnisse: Unter basalen Bedingungen zeigten die K8 G62C/K8 R341C Mäuse keinen offensichtlichen Leberphänotyp oder veränderte Keratin-Verteilungsmuster. Im Gegensatz zu K18 R90C Mäusen, zeigten die isolierten Hepatozyten keinerlei mechanische Fragilität. Das Vorliegen von K8 G62C/R341C Varianten prädisponierte zur Hepatotoxizität von Azetaminophen. (mediane ALT-Werte: K8–224 U/L, K8 G62C-554 U/L, K8 R341C-485 U/L; p<0,02 im Vergleich von K8 und K8 Varianten tragenden Mäusen). Die histopathologische Untersuchung bestätigte den ausgeprägteren Leberschaden in K8 Varianten tragenden Mäusen. Außerdem zeigten K8 G62C/R341C Mäuse höhere Azetaminophen Serum-Spiegel verglichen mit K8 WT Tieren (p=0,02), ein Unterschied in der Expression von Azetaminophen-metabolisierenden Genen wurde aber nicht festgestellt. Die Concavacain A-induzierte Leberschädigung war in allen getesteten Mausstämmen vergleichbar.
Schlussfolgerung: Die Datenlage weist darauf hin, dass humane K8 Varianten zu Medikamenten induzierter Hepatotoxizität, jedoch nicht zu immun-vermitteltem Leberschaden, prädisponieren.