Z Gastroenterol 2011; 49 - P400
DOI: 10.1055/s-0031-1285671

Silybin und Dehydrosilybin reduzieren die zelluläre Glukoseaufnahme durch direkte Hemmung der Glukosetransporter

T Zhan 1, M Digel 1, EM Küch 1, W Stremmel 1, J Füllekrug 1
  • 1Universitätsklinikum Heidelberg, Innere Medizin IV, Heidelberg, Germany

Einleitung: Silybin (SIL) ist das bedeutendste Flavonoid in Silymarin, dem Extrakt der Mariendistel (Silybum marianum). Es wird in der Therapie verschiedener Lebererkrankungen eingesetzt und besitzt darüber hinaus eine antitumorale Wirkung. Metabolische Effekte von SIL wurden auf molekularer Ebene bisher wenig untersucht, obwohl SIL in klinischen Studien Insulinresistenz vermindern kann.

Ziele: Untersuchung der Wirkung von Silybin (SIL) und dessen Derivat Dehydrosilybin (DHS) auf die basale und Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme in 3T3-L1 Adipozyten und Analyse der zugrunde liegenden Mechanismen. Daran anschließende Evaluierung an anderen Zellmodellen.

Methodik: Messung der zellulären Glukoseaufnahme und Bestimmung der Aufnahmekinetik mittels 3H-2-Deoxyglukose. Messung der Fettsäureaufnahme mittels 3H-Ölsäure. Untersuchung der Insulinsignalkaskade mittels Western Blot. Bestimmung der GLUT4 Translokation mittels Immunfluoreszenz und subzellulärer Fraktionierung. Messung der Zelltoxizität mittels MTT-Assay.

Ergebnisse: SIL und DHS reduzieren dosisabhängig die basale und Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme in Adipozyten, wobei DHS effektiver ist als SIL. Eine Hemmung zentraler Schritte der Insulinsignalkaskade sowie der GLUT4 Translokation findet dabei nicht statt. Die Überexpression von GLUT4 in CHO-Zellen kann die Wirkung von SIL und DHS teilweise aufheben. Kinetische Analysen der Glukoseaufnahme in Adipozyten zeigen, dass beide Flavonoide die GLUT4 vermittelte Aufnahme kompetitiv hemmen (Ki=60µM für SIL und Ki=116µM für DHS). Die Wirkung von SIL, nicht jedoch von DHS, ist in Zellen aus Gewebe mit Natrium-Glukose-Co-Transporter Expression vermindert. Ferner reduziert die Überexpression von GLUT4 in CHO Zellen die zytotoxische Wirkung beider Flavonoide. Die Aufnahme von freien Fettsäuren wird von keinem der beiden Flavonoiden gehemmt und eine zusätzliche Gabe dieser reduziert den zytotoxischen Effekt von DHS.

Schlussfolgerung: SIL und DHS sind potente Inhibitoren der zellulären Glukoseaufnahme. Der Wirkmechanismus ist dabei eine direkte Hemmung von GLUT Proteinen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Glukoserestriktion ein neuer Mechanismus für den antitumoralen Effekt von SIL und DHS ist.