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DOI: 10.1055/s-0031-1285399
DRO1 unterdrückt die Kolonkarzinogenese in der APCMin-Maus
Einleitung: DRO1 (Down-regulated by oncogenes 1) wurde als ein durch beta-Catenin und andere Onkogene negativ reguliertes Gen identifiziert. Wir konnten zeigen, dass die Expression von DRO1 in der Mehrzahl primärer kolorektaler Karzinome und kolorektaler Karzinomzelllinien herabreguliert ist. Reexpression von DRO1 inhibiert das Wachstum von Karzinomzelllinien und sensitiviert für Apoptose.
Ziele: Ausgehend von der Evidenz in vitro, dass DRO1 ein Tumorsuppressorgenkandidat ist, sollte ein Mausmodell zur Untersuchung der Rolle von DRO1 in der kolorektalen Karzinogenese generiert werden.
Methodik: Es wurde eine Mauslinie neu generiert, in der die DRO1 Expression konstitutiv und ubiquitär mittels homologer Rekombination ausgeschaltet wurde (DRO1-/-). DRO1-/-Mäuse entwickeln sich normal und sind fertil. Um die Rolle von DRO1 in der intestinalen Karzinogenese zu untersuchen, wurden DRO1-/--Mäuse in den APC+/Min-Hintergrund eingekreuzt. APC+/Min-Mäuse tragen eine inaktivierende Mutation eines Allels des APC-Tumorsuppressorgens in der Keimbahn und entwickeln bereits in jungem Alter multiple Dünndarm- aber nur wenige Dickdarmadenome.
Ergebnis: DRO1-/-;APC+/Min-Mäuse waren bereits in einem signifikant jüngeren Lebensalter moribund als die Kontrolltiere. Die mittlere Überlebensdauer der DRO1-/-;APC+/Min-Mäuse betrug 94 Tage, die der APC+/Min-Kontrolltiere 142 Tage (p=0,0004). Die makroskopische Aufarbeitung zeigte, dass die DRO1-/-;APC+/Min-Mäuse deutlich mehr (11,4±2,34 vs. 3,3±0,87; p=0,004) und größere Tumoren (3,1mm±0,56 vs. 1,1mm±0,38; p=0,005) im Dickdarm entwickelten als die Kontrolltiere. Die histologische Begutachtung zeigte, dass es sich bei den Dickdarmtumoren der DRO1-/-;APC+/Min-Mäuse häufig um invasive Karzinome und Adenome mit hochgradigen Dysplasien handelte, während es sich bei den Kontrolltieren meist lediglich um Adenome mit niedriggradigen Dysplasien handelte.
Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass die Inaktivierung des DRO1-Gens in APC+/Min-Mäusen zu einem früheren tumorbedingten Tod und zur Entstehung von Adenomen mit fortgeschrittenen Dysplasien und Karzinomen im Kolon führt. Diese Untersuchungen bestätigen die Hypothese, dass DRO1 ein kolorektales Tumorsuppressorgen ist.