KRAS-, NRAS-, PIK3CA- und BRAF-Genotypen im synchronen und metachronen primären Kolorektalen Karzinom und deren diagnostischen und therapeutischen Implikationen

Einleitung: Die KRAS-Genotypisierung spielt bei der zielgerichteten und individualisierten Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (KRK) eine wegweisende Rolle. Dabei gilt die KRAS-Mutation als negativ prädiktiver Biomarker, bei dessen Nachweis eine Anti-Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR)-Antikörpertherapie mit Cetuximab (Erbitux®) oder Panitumumab (Vectibix®) ineffektiv ist. Letztlich wirkt diese Therapie jedoch nur bei 60% der Patienten mit einem KRAS-Wildtyp-KRK, so dass die Suche nach weiteren prädiktiven Biomarkern andauert.

Ziele: Interessiert an den diagnostischen und therapeutischen Konsequenzen haben wir den KRAS-, NRAS-, PIK3CA- und den BRAF-Genotyp in synchronen und metachronen primären KRKs, sowie deren Metastasen bestimmt.

Methodik: Die genomische DNA wurde aus mikrodissezierten Tumorgewebe von 21 Patienten mit 43 synchronen und 2 metachronen Adenokarzinomen des Kolorektum (n=20) und des Magen (n=1) extrahiert und die Genloci mittels Sanger- und Pyrosequenzierung analysiert. Fünf Patienten hatten Lebermetastasen, 1 Patient hatte eine extraregionale Lymphknotenmetastase.

Ergebnis: Insgesamt wurden 57 verschiedene neoplastische Läsionen genotypisiert: 18 Tumoren (31,6%) wiesen eine KRAS-, 2 (3,5%) eine NRAS- und 7 (12,3%) eine BRAF-Mutationen auf. Betrachtet man selektiv die Verteilung der Genotypen in den Patienten, so wiesen 10 (47,6%) eine KRAS-, einer (4,8%) eine NRAS- und 5 (23,8%) eine BRAF-Mutation auf. In den synchronen primären KRKs war ein identischer Genotyp in nur 7 Patienten (35%) nachweisbar. Die übrigen hatten verschiedene Genotypen in diversen Kombinationen. Interessanterweise hatte ein Patient einen bisher nicht bekannten KRAS-Genotyp: c,37_39dupGGC. In 6 Patienten mit 13 primären Karzinomen lagen Fernmetastasen vor, wobei diese in 3 der Fälle einen identischen Genotyp mit einem der primären KRKs zeigten. Die anderen Primärtumore hatten einen davon abweichenden Genotyp.

Schlussfolgerung: Synchrone und metachrone primäre KRKs desselben Patienten haben variable KRAS-, NRAS- und BRAF-Genotypen. Wenn in diesen Patienten Metastasen auftreten, hat der Genotyp diagnostische und therapeutische Konsequenzen und die Genotypisierung sollte bei geplanter Anti-EGFR-Antikörpertherapie am Tumormaterial der Metastasen erfolgen.