Der wnt-Signalweg als potentieller Biomarker für das tripelnegative Mammakarzinom

Hintergrund: Das tripelnegative Mammakarzinom (triple negative breast cancer, TNBC) ist charakterisiert durch eine schlechte Prognose und einem höheren Chemotherapieansprechen im Vergleich zu anderen Mammakarzinomsubtypen. Molekulare Mediatoren dieser klinischen Eigenschaften spezifisch für das tripelnegative Mammakarzinom sind weitestgehend unbekannt. Der wnt-Signalkaskade kommt eine wichtige Rolle in der Brustkrebspathogenese zu. Sie bietet potentielle molekulare Angriffspunkte für neue zielgerichtete Therapien. Material und Methoden: Eine differentielle Genexpressionsanalyse wurde durchgeführt zwischen TNBC (n=27) und nicht-TNBC (n=105) auf der Basis von Affymetrix-U133A-Genexpressionsprofilen von Patientinnen nach neoadjuvanter anthrazyklin-/taxanhaltiger Chemotherapie (Hess et al. 2006). Differentiell exprimierte Gene wurden anhand eines unabhängigen Datensatzes (n=286, Wang et al. 2006) validiert und auf Ihre Bedeutung mit Hinblick auf a) rezidivfreies Überleben, b) Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie und c) Korrelation mit der Ki67-Expression beim TNBC getestet. siRNA-Transfektion der TNBC-Zelllinie MDA-MB-468 in einem Chemosensitivitäts- sowie Proliferationsassay wurden durchgeführt. Ergebnisse: Der wnt-Antagonist sFRP1 (secreted frizzled protein 1) wurde als eines der am stärksten differentiell überexprimierten Gene beim TNBC identifiziert und erfolgreich im unabhängigen Datensatz validiert. In der in-silico-Analyse zeigte sich eine Korrelation zwischen sFRP1-Expression und erhöhter Sensitivität gegenüber neoadjuvanter Chemotherapie in vivo, jedoch keine Korrelationen mit rezidivfreiem Überleben und der Ki67-Expression. Der sFRP1-Knockdown in der TNBC-Zelllinie MDA-MB-468 führte zu einer signifikant erhöhten Chemoresistenz gegenüber Paclitaxel, Cisplatin und Doxorubicin. Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse legen eine Bedeutung des sFRP1-Gens als potentieller Prädiktor der tumorzellulären Sensitivität gegenüber taxan-, anthrazyklin- und platinhaltiger Chemotherapie nahe. Knockdown-Experimente für weitere Gene der wnt-Signalkaskade, sowie das Einbringen eines Expressionsvektors für sFRP1 in nicht-tripelnegativen Zelllinien, die i.d.R. keine sFRP1 Expression aufweisen, werden derzeit durchgeführt.