Diabetologie und Stoffwechsel 2011; 6 - FV70
DOI: 10.1055/s-0031-1277341

Der Effekt vermehrter Lipidakkumulation in der Leber auf die hepatische Mitochondrienfunktion

G Séquaris 1, J Szendrödi 1, J Kotzka 2, E Phielix 1, B Knebel 2, HJ Partke 1, D Müller-Wieland 3, M Roden 1
  • 1Institut für Klinische Diabetologie am Deutschen Diabetes Zentrum, Leibniz Zentrum für Diabetesforschung an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
  • 2Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Deutsches Diabetes Zentrum, Düsseldorf, Germany
  • 3Institut für Diabetesforschung, Hamburg, Germany

Ektope Fettspeicherung in der Leber korreliert mit gestörter Mitochondrienfunktion und Insulinresistenz. Die Frage nach dem kausalen Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen konnte bis jetzt jedoch noch nicht aufgeklärt werden.

Aus diesem Grund untersuchten wir zwei transgene Maus-Stämme, die aufgrund der leber- (alb-SREBP-1c, n=7) oder fettgewebs- (aP2-SREBP-1c, n=8) spezifischen Überexpression des lipogenen Transkriptionsfaktors sterol regulatory-element binding protein-1c (SREBP-1c) eine nicht-alkoholische Fettleber entwickeln, und eine entsprechende Kontrollgruppe von Wildtyp-Mäusen (con, n=10) im Alter von 18 Wochen. Alb-SREBP-1c-Mäuse entwickeln aufgrund einer Stimulierung der hepatischen Lipogenese eine primäre nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD), während aP2-SREBP-1c-Mäuse einen lipodystrophen Phänotyp mit massiv gesteigerter ektoper Fettspeicherung in der Leber und somit eine sekundäre NAFLD ausbilden.

Der Mitochondriengehalt (mtDNA: nuclearDNA Ratio) wurde mittels quantitativer PCR bestimmt. Die mitochondriale oxidative Kapazität von Komplex I und Komplex II wurde mithilfe hochauflösender Respirometrie (Oroboros Instruments) in permeabilisierten Leber-Proben gemessen. Die Serum-Insulinkonzentrationen wurden mittels ELISA (Mercodia) bestimmt.

AP2-SREBP-1c Mäuse wiesen ein 37% höheres Lebergewicht im Vergleich zu Kontrolltieren auf, während alb-SREBP-1c zu diesem Zeitpunkt noch keine makroskopisch sichtbare Fettleber entwickelten (aP2-SREBP-1c: 1,55±0,11; alb-SREBP-1c: 1,04±0,10; con: 1,13±0,17g; p<0,001 aP2 vs. alb und con). Zusätzlich konnte eine 66% höhere mitochondriale Oxidationsrate in Komplex I und Komplex II in der Leber von aP2-SREBP-1c als von alb-SREBP-1c und Kontrollen gemessen werden (aP2-SREBP-1c: 53±14; alb-SREBP-1c: 33±8; con: 32 ±9pmol.s-1.mg-1; p=0,001 aP2 vs. con; p=0,004 aP2 vs. alb). Im Gegensatz dazu war der Mitochondriengehalt in der Leber von aP2-SREBP-1c um 10% reduziert (aP2-SREBP-1c: 1,46±0,13; Alb-SREBP-1c: 1,63±0,08; con: 1,57±0,08; p=0,04 aP2 vs. con; p=0,02 aP2 vs. alb). Zusätzlich waren Seruminsulinkonzentrationen von aP2-SREBP-1c gegenüber denen von Kontrolltieren um das 6,5fache und gegenüber denen von alb-SREBP-1c um das 3,8fache erhöht (aP2-SREBP-1c: 3,65±2,05; alb-SREPB-1c: 0,97±1,06; con: 0,56±0,38ng/mL; p<0,001 aP2 vs. con; p=0,002 aP2 vs. alb).

Zusammenfassend ist die sekundäre NAFLD von aP2-SREBP-1c Mäusen durch einen geringeren Mitochondrien-Gehalt der Leber als Zeichen einer frühen Störung der mitochondrialen Biogenese gekennzeichnet. Die höhere oxidative Kapazität der Mitochondrien in der Leber könnte einer Adaptation an die gesteigerte Verfügbarkeit von Lipiden entsprechen, während die Hyperinsulinämie auf eine beginnende Insulinresistenz hinweist.